Terapia  Ormonale Sostitutiva in Menopausa : facciamo chiarezza!

 

Una volta, la donna affrontava la Menopausa come un evento naturale, inevitabile, incurabile e, quindi, si preparava ad affrontare con stoica rassegnazione tutti gli eventi sfavorevoli conseguenti alla cessazione della funzionalità ovarica.

Poi la scienza medica ha messo a disposizione delle donne la Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS),cosiddetta perché si sostituisce alla carenza ormonale , conseguenza della cessata attività ovarica, che è la causa, appunto, della sintomatologia menopausale.

In un primo momento la TOS veniva proposta a tutte le donne in menopausa, esaltandone gli innumerevoli effetti positivi e minimizzandone  quelli negativi.

Nel 2002 uscirono negli tati Uniti i risultati di un ampio studio condotto su un gran numero di donne: Women Health Initiative (WHI), che sconfessava quasi tutti gli effetti positivi della TOS.

Questi risultati vennero ripresi dai Media che generarono un esagerato allarmismo non solo tra le donne che iniziarono a rifiutare la prescrizione della TOS, ma anche tra i medici , molti dei quali ritornarono a considerare la Menopausa come un evento naturale che non necessitava di intervento medico.

Per fortuna alcuni ricercatori internazionali ( in Italia A. Genazzani e Marco Gambacciani) (1) hanno cercato di rileggere in modo critico lo studio WHI, interpretandone i risultati.

Quindi cerchiamo di fare un po’ di chiarezza sullo stato dell’arte.

 

 

La terapia ormonale, TOS, (estrogeni da soli o con progestinici) costituisce la modalità terapeutica in assoluto più efficace contro le vampate di calore.

 Almeno su questo il consenso è universale, unanime e ben consolidato anche presso la comunità ginecologica italiana.Inoltre va tenuto conto che le vampate severe non sono un sintomo fastidioso  fine a se stesso  ma sottolineano la vulnerabilità del cervello ad un invecchiamento patologico anticipato, con aumento del rischio di depressione [3-4], di Alzheimer [5], e di Parkinsonismo [6], specie nelle donne con menopausa precoce, dopo ovariectomia bilaterale, con aumentata vulnerabilità anche in quelle sottoposte a ovariectomia monolaterale,

secondo lo studio di Rocca [6]. Questo dato fa riflettere sul ruolo degli estrogeni nell’ottimizzare

i livelli di neurotrofine cerebrali [7].

 

Appropriati stili di vita possono aiutare nelle forme di vampate medio-lievi. Possono essere positivi soprattutto il regolare esercizio fisico, il controllo del peso, l’eliminazione del fumo e l’evitare dei trigger delle vampate più potenti, quali l’alcool e le bevande calde

 

Non ci sono evidenze convincenti sulle terapie naturali e complementari, anche perché molti prodotti fitoterapici vengono introdotti sul mercato come “integratori alimentari”, sfuggendo ai controlli farmaceutici regolatori. Dovrebbero, quindi, essere consigliati con cautela, in assenza di studi controllati.

 

Nelle menopause precoci, la terapia ormonale sostitutiva, quando non specificamente controindicata come, per esempio, dopo cancro mammario ormono-dipendente, dovrebbe essere prescritta fino all’età della menopausa naturale (51 anni). Tenendo presente comunque che

ogni sanguinamento che compaia dopo 12 mesi o più dall’ultima mestruazione deve essere

considerato sanguinamento postmenopausale e va investigato.

 

Le linee guida canadesi pubblicate nel 2009 (8) hanno rivisto con grande accuratezza le evidenze ora disponibili anche sul rapporto tra menopausa e caduta dell’umore  . Con strumenti di indagine adeguati, superate le controversie dei decenni scorsi, appare evidente come la carenza estrogenica causi una caduta del tono dell’umore, pur in assenza di un quadro depressivo. In donne con precedenti episodi depressivi in età fertile, invece, la menopausa è associata a depressioni più aggressive, più resistenti alla terapia farmacologica,con minore risposta clinica  (evidenza rivista anche in Graziottin e Serafini [4]).

In positivo, la TOS contribuisce a un umore basale migliore .

In caso di depressione clinicamente rilevante, quindi, la TOS potenzia la risposta agli antidepressivi in termini di velocità di miglioramento dell’umore e di qualità di risposta. Questo è un aspetto di grande rilevanza pratica, dato l’aumento delle sindromi depressive nelle donne in postmenopausa.

 

Sul fronte cognitivo sta crescendo l’evidenza circa l’effetto favorevole se la TOS è iniziata subito dopo la menopausa. Viceversa, nelle donne che iniziano la TOS tardivamente, come si evince dalla revisione dello StudioWHI, ci può essere un peggioramento non tanto dell’Alzheimer propriamente detto, quanto delle demenze aterosclerotiche, che sono responsabili di circa il 50% di tutte le demenze.

 

Per quanto riguarda il rischio cardiovascolare,le linee guida canadesi ribadiscono il concetto essenziale che la terapia ormonale è alleata della salute della donna se iniziata subito dopo la menopausa,(finestra temporale di opportunità) a dosaggi appropriati. In altri termini, la terapia ormonale sostitutiva non va iniziata nelle donne oltre i 60 anni tanto più se già ipertese, dislipidemiche, diabetiche o con sindrome metabolica, in quanto in tal caso esiste la possibilitàconcreta di potenziare i rischi cardiovascolari in sé e le patologie ad essi correlate, quali la demenza aterosclerotica.

Il massimo impegno educazionale deve essere finalizzato a ridurre i fattori di rischio cardiovascolare a ogni età, specialmente intorno alla menopausa

 

• Sintomi urogenitali e sessuali

 

La terapia estrogenica migliora significativamente l’atrofia del tratto urogenitale inferiore e i sintomi ad essa associati: secchezza vaginale, dispareunia, frequenza e urgenza urinaria, cistiti post-coitali

 

Quando prescritta per il solo trattamento di questi sintomi, la terapia estrogenica locale (vaginale) a basso dosaggio è il trattamento di scelta, che migliora sia i sintomi ginecologici di atrofia, sia i sintomi urinari . La terapia locale a lungo termine è spesso necessaria, in quanto i sintomi tendono a recidivare dopo la sospensione della terapia. D’altra parte, la maneggevolezza delle terapie locali consente di protrarle fino a tarda età, con un monitoraggio minimo.

 

• Osteoporosi

 

Sia gli studi osservazionali, sia uno studio randomizzato e controllato come il WHI [6], dimostrano

con assoluta evidenza l’effetto protettivo degli estrogeni sull’osso, con riduzione del rischio di frattura.

Alcuni progestinici, derivati dal 19-nor-testosterone, ma anche il nomegestrolo, potenziano l’azione

degli estrogeni.

 Anche la TOS a basso dosaggio previene la perdita di massa ossea a livello del femore e della colonna..

Questo trattamento è elettivo nelle donne subito dopo la menopausa. Nelle donne anziane il trattamento va valutato come seconda opzione rispetto ai SERM (selective estrogen receptor modulators) e/o ai bifosfonati e al tetiparatide.

 

 

• Cancro al colon

 

La terapia estroprogestinica  riduce il rischio di cancro al colon, come dimostrato negli studi osservazionali e nel braccio EPT del WHI. Questo effetto non è invece stato dimostrato nel braccio con soli estrogeni del WHI. Non è chiaro quanto a lungo persista questo effetto protettivo.

 

• Diabete

 

La TOS riduce il rischio di sviluppare un diabete di tipo 2, in quanto aumenta la sensibilità periferica all’insulina, ottimizzandone l’utilizzo. Tutti gli studi hanno dimostrato che la terapia ormonale riduce il rischio di sviluppare il diabete nelle donne trattate.

 

• Altri benefici

La TOS può ridurre l’assottigliamento di cute e mucose che si accentua dopo la menopausa.

La secrezione salivare e lacrimale sono modulate dagli estrogeni. La secchezza lacrimale e della

bocca può essere attenuata dalla TOS, purché iniziata tempestivamente.

 

                                                       Rischi della TOS

 

• Tumore alla mammella

Il rischio di tumore alla mammella può aumentare gradualmente e diventa evidente dopo i 5 anni.

In termini assoluti il rischio è basso . Per porre le cose in prospettiva, questo rischio è

inferiore a quello dovuto ad obesità, ed è simile all’incremento di rischio dovuto a fattori quali menarca precoce (inferiore agli 11 anni), nulliparità, prima gravidanza tardiva (sopra i 35 anni), e moderato consumo di alcool[2].

Va sottolineato che [2]:

- non c’è differenza nel numero di tumori della mammella in situ tra donne trattate e non trattate, il che farebbe escludere un ruolo iniziante degli estrogeni;

- non c‘è differenza di mortalità tra donne trattate e non trattate, il che indica sia la minore aggressività (legata alla maggiore differenziazione) dei tumori diagnosticati in corso di TOS, sia il vantaggio della diagnosi precoce, trattandosi di donne in genere ben monitorate dal punto di vista clinico e mammografico;

- nel braccio con soli estrogeni del WHI c’è una tendenza alla riduzione del numero di tumori alla mammella (meno 7 cancri per 10.000 donne trattate), al limite della significatività.

Dato il rischio di recidiva, la TOS non dovrebbe essere prescritta a donne con pregresso tumore alla mammella (Grado B di raccomandazione).

 

• Tumore dell’endometrio

 

Gli estrogeni devono essere prescritti in combinazione con il progestinico in tutte le donne con utero intatto. Gli estrogeni non bilanciati possono causare altrimenti un carcinoma dell’endometrio. La protezione dell’endometrio è al momento l’unica indicazione all’uso dei progestinici in corso di TOS.

 

• Tumori dell’ovaio

Sia gli studi osservazionali sia il WHI indicano un modesto ma significativo aumento del rischio di

tumore ovarico dopo i 10 anni di uso di TOS. Questo rischio non appare tuttavia in corso di TOS combinata continua.

 

• Tromboembolismo venoso

La TOS non deve essere prescritta a donne con pregresso tromboembolismo venoso profondo

 Questo rischio è tre volte maggiore nel primo anno d’uso: i più forti fattori predisponenti sono genetici (aumentato rischio vascolare coagulativo) e correlati ad elevato BMI.

 

• Ictus

La TOS non deve essere prescritta a donne con pregresso ictus (stroke)

 

• Calcolosi alla colecisti

La TOS aumenta il rischio di calcolosi alla colecisti. Dato che questa patologia aumenta con l’età e con il peso corporeo, la TOS potrebbe agire da fattore precipitante su una pregressa malattia calcolotica ancora silente [2].

 

                  Riassumiamo per comodità e completezza le Controindicazioni:

 

• tumore alla mammella, pregresso, in corso o sospetto

• sospetti o certi tumori maligni genitali ormonodipendenti (adenocarcinomi dell’endometrio, dell’ovaio

e/o della cervice)

• sanguinamenti genitali non diagnosticati

• iperplasia endometriale non trattata

• tromboembolismo venoso pregresso o corrente

• malattia arteriosa attiva o recente (angina o infarto miocardico)

• ipertensione non trattata

• malattie acute epatiche (epatiti)

 • ipersensibilità nota a componenti attivi e/o a eccipienti contenuti nel farmaco [2]

 

  In conclusione:

 

La TOS presenta netti vantaggi quando prescritta in donne sintomatiche subito dopo la menopausa.

Non va prescritta in donne anziane (dopo i 70 anni), se non localmente (a livello vaginale) dove

manifesta i suoi benefici fino a tarda età.

Il concetto di “finestra di opportunità”  consente di dare un senso clinico alle evidenze osservazionali anche se apparentemente in contrasto con lo studio WHI, che rassicurano sull’effetto protettivo cardiovascolare e neuronale purché la terapia venga prescritta subito dopo la menopausa, quando organi e tessuti sono ancora relativamente sani.

Infine, merita una riflessione il fatto che in Italia la TOS sia fatta dal 5,3% delle donne e ben dal 57% delle ginecologhe: è l’unico caso in medicina in cui una terapia è fatta dieci volte più dai medici che dai loro pazienti!

                                                                                     

    Dott. Claudio Azzini

                                                                                                                          

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