Circa trenta anni or sono il professor Harald zur Hausen scopriva il virus HPV (Human Papillomavirus) come responsabile del cervicocarcinoma. Dieci anni dopo furono riprodotte in laboratorio le VLPs (Virus Like Particles) dell’HPV-16; dovranno passare altri dieci anni perché siano pubblicati i risultati di studi che dimostrano la capacità immunogenica e quindi l’efficacia del vaccino anti-HPV .

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Nel 2009, l'OMS ha raccomandato l'impiego del vaccino anti-HPV nella prevenzione primaria del cancro della cervice .

Due vaccini anti-HPV (quadrivalente, contro i due HPV oncogeni, 16 e 18, e contro due HPV a basso rischio, 6 e 11; e bivalente, contro i due HPV 16 e 18) sono disponibili in oltre 100 Paesi nel mondo e in Italia, così come in molti altri Paesi, sono stati messi in atto programmi di vaccinazione di massa per le adolescenti e le giovani donne.

Sebbene somiglianti, i due vaccini differiscono in molti aspetti, quali la composizione, la dose di somministrazione, il sistema di produzione e il sistema adiuvante . Entrambi i vaccini sono stati approvati a seguito di trial clinici di larga scala con periodi di follow-up prolungati, al fine di dimostrare una protezione contro un’infezione che si sviluppa lentamente.

A seguito del successo dei primi studi clinici disegnati per stabilire l’impatto del vaccino sull’incidenza dell’infezione persistente da HPV e delle lesioni cervicali preneoplastiche (CIN), furono sviluppati e portati a termine studi clinici di efficacia in diverse aree geografiche e in più contesti sociali.

Due studi di fase III (FUTURE I e II), per il vaccino quadrivalente e due (PATRICIA e CVT) per il vaccino bivalente sono stati sviluppati sulla base dei promettenti risultati preliminari circa l’efficacia, la sicurezza e l’immunogenicità dei vaccini dimostrati nei trial di fase I e II . Tutti questi trial sono randomizzati, controllati e in cieco, e hanno previsto la vaccinazione di circa 6000-19.000 donne giovani .

Interpretare e comparare i dati disponibili in letteratura comporta qualche difficoltà; i risultati, infatti, sono relativi a sotto-coorti della popolazione totale; ovvero, l’efficacia dei vaccini varia in relazione alle caratteristiche della sotto-popolazione trattata, che spesso differisce tra gli studi pubblicati .

Tra le sotto-popolazioni in studio si annoverano: le popolazioni ATP (According to Protocol) e PPE (Per-Protocol Efficacy), costituite da donne mai entrate in contatto con il virus HPV, che hanno completato il protocollo vaccinale senza violazioni; rappresentano i soggetti ideali e nei quali ci si aspetta un’efficacia massima. Le popolazioni MITT (Modified Intention To Treat) sono costituite da donne mai entrate in contatto con il virus, ma che per qualche ragione hanno violato il protocollo.

Nel gruppo delle popolazioni MITT vi sono le popolazioni TVC (Total Vaccinated Cohort) naïve e ITT (Intention To Treat) naïve; queste ultime sono le più rappresentative della reale popolazione target della vaccinazione, ovvero adolescenti e giovani donne non ancora sessualmente attive cui è stata somministrata almeno una dose di vaccino. Infine si ricordano le popolazioni TVC e ITT, che comprendono tutte le donne il cui stato infettivo e la presenza di lesioni HPV-correlate sono misconosciuti. Rappresentano una larga parte di popolazione che può essere entrata in contatto con il virus durante la vita (donne sessualmente attive).

Gli studi descritti hanno dimostrato ampiamente l’efficacia del vaccino nel ridurre l’incidenza d’infezione persistente da HPV, di CIN anche in stadio avanzato, di AIS (adenocarcinoma in situ) con percentuali che si assestano intorno al 90-100% nelle popolazioni ATP, PPE e TVC/ITT naïve  La vaccinazione previene con analoga efficacia la patologia ano-genitale benigna HPV-correlata .

Sebbene l’obiettivo principale della vaccinazione sia la patologia tumorale cervicale, la numerosità della popolazione studiata ha dato l’opportunità di valutare l’efficacia del vaccino anche in altri ambiti. in particolare, è stato dimostrato che il vaccino previene le lesioni preneoplastiche vaginali (VaIN) e vulvari (VIN) nel 100% dei casi (popolazione ATP) .

L’efficacia del vaccino è inferiore, ma comunque elevata, nella popolazione ITT e TVC; si evince, quindi, l’importanza di completare il ciclo vaccinale come previsto dai protocolli prima di iniziare l’attività sessuale .

È importante sottolineare che né l’efficacia né la riduzione di incidenza della patologia cervicale HPV-correlata sono variabili assolute nella valutazione dell’impatto della vaccinazione sulla salute; entrambe le variabili, infatti, dipendono dal tempo, specialmente per le popolazioni MITT, ITT e TVC. L’aspettativa, come è avvenuto in questi anni, è che l’efficacia cumulativa aumenti nel tempo, a dimostrazione che il vaccino protegge nei confronti dell’infezione incidente e quindi impedisce lo sviluppo di lesioni cervicali. L’effetto tempo-dipendente è chiaramente meno pronunciato nelle popolazioni ATP e PPE già negative al virus al momento dell’arruolamento.

Sebbene nessuno degli studi sopra descritti sia stato disegnato per valutare la protezione crociata nei confronti di altri genotipi di HPV, per entrambi i vaccini è stata dimostrata l’induzione di una risposta immunitaria nei confronti di HPV oncogeni filogeneticamente simili all’HPV 16 e 18. Il vaccino bivalente offre protezione nei confronti dell’infezione da HPV 31, 33, 52 e 45, con un’efficacia rispettivamente del 77,1%, 43,1%, 18,9% e 79,0% nella popolazione TVC naïve; il vaccino quadrivalente protegge nei confronti dell’HPV 31, con un’efficacia del 46,2% nella popolazione ITT naïve .

Più complesso è stato dimostrare con chiarezza l’efficacia dei vaccini nel ridurre l’incidenza di lesioni cervicali indotte da altri genotipi. Infatti, molte donne affette da CIN presentano infezione da multipli genotipi virali, ed è dunque impossibile stabilire quale dei virus abbia indotto la lesione. L’esclusione dall’analisi di efficacia delle lesioni con coinfezione da HPV 16/18 e altri virus non contenuti nel vaccino ha portato a stimare una bassa efficacia dovuta alla numerosità limitata del campione. Infatti, per il vaccino bivalente è stata dimostrata un’efficacia pari al 56,2%, nella popolazione TVC naïve, nella riduzione di incidenza di CIN2+ indotte da 12 diversi HPV inclusi il 16 e il 18; questa percentuale si riduce al 17% e risulta non significativa se si escludono i casi con coinfezione da HPV 16 e 18. Al contrario, risulta più elevata e significativa l’efficacia sull’incidenza di lesioni CIN3+ indotte dagli stessi 12 HPV sia includendo sia escludendo l’HPV 16 e 18 (rispettivamente 91,4 % e 81,9%) [11]. La cross-protezione indotta dal vaccino quadrivalente è stata dimostrata solo per lesioni CIN 2+ indotte da HPV 31 con un’efficacia pari al 70% .

La domanda chiave sorta subito dopo la provata efficacia e sicurezza del vaccino è stata: “Quanto dura la protezione offerta?”.È stato dimostrato che tutte le donne mantengono una risposta immunitaria stabile nei confronti dei virus vaccinali per almeno 4 anni, a seguito della sieroconversione che avviene nel 100% delle pazienti vaccinate. Per entrambi i vaccini è stata dimostrata, subito dopo la somministrazione, l’induzione di un picco nel titolo anticorpale superiore di 10 volte al titolo anticorpale conseguente l’infezione naturale dal virus HPV. Durante i due anni successivi il titolo anticorpale raggiunge un plateau che resta stabile negli anni. Per il vaccino bivalente è stato dimostrato il mantenimento dei livelli anticorpali per oltre 8 anni .

La ricerca è ora rivolta allo sviluppo di vaccini profilattici di seconda generazione, con l’obiettivo di superare i limiti dimostrati dai vaccini disponibili; in particolare, si richiede di incrementare il potere immunologico delle VLPs per superare il limite di un’immunità tipo-specifica.

In conclusione, il profilo di sicurezza e l’efficacia dei vaccini anti-HPV stabiliti negli studi clinici randomizzati dimostrano il potenziale di una vaccinazione che si profila avere un impatto imponente sulla salute pubblica. Entrambi i vaccini risultano estremamente sicuri, dato che i principali effetti collaterali sono “minori” e legati a reazioni locali nel sito di iniezione; presentano alto potere immunogenico, inducendo la persistenza dei titoli anticorpali per anni dopo la somministrazione; sono dimostrati efficaci nel ridurre la patologia preneoplastica genitale HPV-correlata indotta dai genotipi di HPV contenuti nel vaccino, ma anche da genotipi filogeneticamente simili a questi, grazie all’induzione di una cross-protezione.