Reazioni avverse a penicilline e cafalosporine.

Introduzione

L'OMS definisce come reazione indesiderata qualsiasi risposta ad un farmaco che sia dannosa e inattesa e che sopravvenga alle dosi comunemente usate nell'uomo a scopo di profilassi, diagnosi o terapia. Tali reazioni costituiscono un importante rischio per la salute nella pratica medica e sono responsabili di importante morbilità ed elevati costi.

Le reazioni allergiche agli antibiotici betalattamici costituiscono la più frequente causa di reazione avversa a farmaci mediata, potenzialmente, da tutti e 4 i tipi di reazioni immunopatologiche descritte da Gell e Coombs. Tali reazioni possono essere provocate da tutti i betalattamici attualmente in commercio, dalla benzil-penicillina alle amino penicilline e alle cefalosporine, dall’aztreonam fino all’acido clavulanico (associato alle amino-penicilline come inibitore delle beta-lattamasi). La maggioranza di tali reazioni avverse immunomediate agli antibiotici betalattamici sono di tipo immediato, nel senso che esse si sviluppano entro una ora dalla assunzione del farmaco.

La reale incidenza della farmaco allergia agli antibiotici betalattamici, e più in generale delle reazioni avverse a farmaci, non è sicuramente facile da rilevare per diversi motivi: insufficiente comprensione dei meccanismi patogenetici, difficoltà nello stabilire sempre un sicuro rapporto di causa-effetto tra assunzione farmacologica e manifestazione clinica, difficoltà nel discriminare tra sintomi attribuibili alla malattia in atto e sintomi conseguenti alla terapia praticata, concomitante assunzione multipla di farmaci, la limitatezza e la mancanza di standardizzazione dei tests disponibili per la diagnosi, nonché l’impossibilità pratica di avere segnalazione di tutte le reazioni avverse e scarsa sensibilità delle organizzazioni sanitarie e della classe medica nei confronti di tale fenomeno.

Quindi, disponiamo di dati epidemiologici frammentari: nei vari studi presenti in letteratura, dallo 0.7 al 10% dei pazienti trattati con betalattamici manifesta una reazione avversa e circa lo 0.01% dei pazienti ospedalizzati o sottoposti ad intervento chirurgico e lo 0.1% di pazienti trattati clinicamente hanno manifestato reazioni gravi.

Gli antibiotici β-lattamici possono essere raggruppati in quattro categorie, a seconda di come l'anello lattamico si lega al resto della molecola e a seconda dell'origine della molecola:

▪ Penicilline (Penicillina G, Amoxicillina, Ampicillina, Oxacillina, Meticillina, Piperacillina)

▪ Cefalosporine (es. Cefepime, Ceftriaxone, Cefixima, Cefacloro, Cefotaxime)

▪ Monobattami (es. Aztreonam)

▪ Carbapenemi (es., Imipem, Meropenem)

 

Patogenesi

Nei soggetti predisposti si possono avere la produzione di IgE specifiche (immunoreazioni di I tipo) o di anticorpi di classe IgG (reazioni di II tipo) o immunocomplessi (reazioni di III tipo) o reazioni di tipo ritardato coinvolgendo i linfociti T. Può inoltre verificarsi, nello stesso soggetto, la contemporanea presenza di immunoreazioni di I e IV tipo.

Secondo la classificazione di Levine, in base all’intervallo di tempo trascorso tra l’assunzione del farmaco e l’inizio della reazione, le reazioni allergiche da farmaci possono essere distinte in immediate, accelerate e ritardate, o più semplicemente in immediate e non immediate.

La struttura di base delle betalattamine è l’acido 6-amino-penicillanico e un anello pentatomico tiazolidinico (penicilline) o diidrotiazinico (cefalosporine); le diverse catene laterali sono legate al gruppo amminico dell’anello betalattamico.

Della penicillina sono noti sia il determinante antigenico maggiore (gruppo penicilloile) che i determinanti minori (penicilloato, penilloato, penicillenato, penaldeide, ecc.). Il penicilloile viene definito determinante "maggiore" in quanto il 95% della penicillina si trasforma in questo metabolita; le reazioni allergiche più gravi, tuttavia, sono spesso provocate dai determinanti minori.

Delle cefalosporine invece, i derminanti antigenici non sono ancora del tutto noti.

 

Fattori di rischio e sintomatologia clinica

Fattori di rischio legati al farmaco:

• Capacità immunogena della molecola

• Via di somministrazione (la via parenterale è più immunogena)

• Durata e frequenza della terapia: somministrazioni intermittenti e ripetute sembrano avere un effetto sensibilizzante maggiore rispetto alla somministrazione ininterrotta.

Fattori di rischio legati al paziente:

• Età: la maggior parte delle manifestazioni allergiche e/o anafilattoidi si verificano in soggetti d'età compresa tra i 15-25 e i 40 anni. Sono rare nei bambini.

• Sesso: complessivamente, a prescindere dal meccanismo implicato, le reazioni si manifestano più spesso (da 4 a 8 volte in più) nel sesso femminile.

• Atopia. Alcuni studi hanno dimostrato che non esiste relazione tra la costituzione atopica del paziente e reazioni da farmaci. Non si può non considerare però che l'atopia costituisce un terreno propizio alla liberazione aspecifica di istamina ed è, in effetti, ben dimostrato che i basofili e i mastociti di soggetti atopici hanno una maggiore instabilità di membrana, favorente il rilascio di mediatori, rispetto ai soggetti normali, ed hanno quindi un maggior rischio di reazione, anche grave; inoltre i pazienti atopici che sviluppano una malattia allergica clinicamente manifesta e non correttamente compensata dalla terapia hanno un'iperreattività d'organo e più facilmente hanno sintomi a carico di uno degli organi bersaglio.

 

Sintomatolgia clinica delle reazioni avverse vs betalattamici

I sintomi dell'allergia agli antibiotici beta-lattamici sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli provocati dagli altri comuni allergeni, quando il meccanismo patogenetico è il medesimo: dagli starnuti alla lacrimazione, dalla rinorrea alla tosse, dal gonfiore delle labbra alla crisi asmatica, dall’orticaria all’angioedema, dall’eczema al prurito, dal vomito alla diarrea fino a sintomi di estrema gravità quali lo shock anafilattico e l’edema della glottide.

Le reazioni allergiche possono essere ulteriormente ricondotte, in modo schematico, ad uno dei quattro meccanismi patogenetici:

• reazioni di I tipo (IgE mediate): shock anafilattico, sindrome orticaria - angioedema, rinite, asma bronchiale.

• reazioni di II tipo (citolitiche/citotossiche mediate da anticorpi di tipo IgG o IgM con attivazione del Complemento): anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia.

• reazioni di tipo III (da Immunocomplessi circolanti): malattia da siero, alveoliti, glomerulonefriti, vasculiti.

• reazioni di tipo IV (cellulo-mediate): dermatite allergica da contatto, M. di Lyell,rush maculo papulare.

 

Diagnosi

Il protocollo diagnostico che consente di confermare/escludere la sospetta “allergia” agli antibiotici betalattamici è ben codificato e si basa su un algoritmo che integra la storia clinica con i risultati dei test cutanei, del dosaggio in vitro delle IgE specifiche su siero e dell’eventuale test di provocazione specifico.

La scelta dell’iter diagnostico da eseguire sarà condotta di volta in volta in relazione alle manifestazioni cliniche insorte, al tipo e alle modalità di coinvolgimento del sistema immunitario e al farmaco che si sospetta essere responsabile. D'altro canto non bisogna neanche avere un'assoluta fiducia nelle procedure diagnostiche disponibili poiché tutti i tests allergologici, anche se negativi, non sono predittivi in modo assoluto, non fornendo informazioni certe relative alla possibile insorgenza di reazioni avverse in caso di successive assunzioni del farmaco. Sono invece utili, se positivi, per confermare il dato anamnestico e per chiarire, quando possibile, il meccanismo patogenetico della pregressa manifestazione allergica.

• Anamnesi: rappresenta tutt’ora lo strumento più utile ad orientare la condotta del medico a fronte dell’ampia variabilità dei quadri clinici e la scarsa comprensione dei meccanismi immunopatogenetici. Sulla base della sola anamnesi le reazioni allergiche immediate possono essere facilmente inquadrate, specialmente se si realizzano entro un’ora dall’assunzione del singolo farmaco; più complesso risulta l’inquadramento di una reazione insorte a distanza di ore e ancor di più in pazienti con polipatologie ed in trattamento polifarmacologico. Sulla base delle raccomandazioni dell’ENDA (European Network on Drug Allergy) dell’ EAACI, l’anamnesi deve tener conto delle notizie riguardanti l’età, sesso, storia personale e familiare di atopia, precedente tolleranza agli antibiotici,la data insorgenza,durata e risoluzione della sintomatologia della reazione, altre patologie in atto e altri farmaci assunti ecc.

• Test cutanei: Sebbene la diagnostica cutanea sia da tempo conosciuta, le modalità di effettuazione varia da Paese a Paese, da ospedale ad ospedale, tra medici dello stesso ospedale. Per tali motivi l’EAACI attraverso il suo gruppo ENDA, ha pubblicato le linee guida sulle procedure diagnostiche cutanee nella diagnosi delle reazioni di ipersensibilità alle betalattamine.
La metodologia dei test cutanei comprende prick test, le intradermoreazioni e i patch test e risultano essere tutt’ora i test più affidabili, sensibili e specifici rispetto ad altri.
Da qualche anno sono disponibili sul mercato vari preparati costituiti da MDM (un mix di determinanti minori) e PPL (benzilpenicilloil poli L-lisina).
Si utilizzano più comunemente però le soluzioni iniettabili dei betalattamici disponibili in commercio, da preparare giornaliermente ed in condizioni di sterilità, a concentrazioni non irritanti.

• Test in vitro:

1. Dosaggio delle IgE specifiche, generalmente meno sensibile e più costoso dei test cutanei, disponibile solo per i determinanti maggiori e minori della penicillina. E’ un test che presenta bassa sensibilità e specificità medio-alta in vari studi, utile in associazione ai test in vivo.

2. Test di degranulazione dei basofili, eseguito su cellule mononucleate dal sangue periferico coltivate in vitro in presenza del farmaco sospetto. Eseguibile anche con piccole quantità di sangue (2 ml), è un test altamente specifico, ma poco sensibile. E’ quindi assolutamente necessario un controllo del risultato con le altre metodiche disponibili.

3. Test da trasformazione linfocitaria, che misura la risposta proliferativa in vitro delle cellule T cimentate con il farmaco.Anch’esso ha bassa sensibilità ed elevata specificità, soprattutto nelle reazioni non immediate(57-58).Tale test, come il test di de granulazione dei basofili, incrementa la specificità del protocollo diagnostico per l’allergia a farmaci, riducendo così il ricorso al dose provocation test.

4. Dosaggio di mediatori infiammatori, come istamina e triptasi, rilasciati da mastociti e basofili. Non è specifico di reazioni IgE mediate e tali dosaggi sono da effettuare naturalmente solo nella fase acuta.

• Test di tolleranza e test di provocazione: sono entrambi “test dose“. Consistono nella somministrazione controllata di un farmaco a scopo diagnostico, in ambiente protetto e sotto controllo medico, allo scopo di evidenziare la reale condizione o meno di allergia, indipendentemente dal risultato dei test preventivamente eseguiti. Il test di provocazione è più rischioso e consiste nella somministrazione del farmaco sospettato di aver indotto la reazione; trova indicazione quando c’è necessità di fare una diagnosi certa e di somministrare il farmaco. La controindicazione è che può indurre reazioni, anche gravi.
Il test di tolleranza è un test dose meno rischioso, utilizzato per individuare farmaci alternativi sicuri, non correlati strutturalmente e farmacologicamente con il farmaco sospetto.