Nel 20% circa dei soggetti con azoospermia sono identificabili alterzioni genetiche che possono suggerire una diagnosi ed evitare terapie inutili.

Premessa

L’elevato numero di richieste di pazienti affetti da patologia genetica ed azoospermia, mi ha spinto a scrivere questo articolo, forse un po’ tecnico, ma che tenta di dare informazioni corrette e succinte su un tema difficile, dibattuto e complesso.

 

Introduzione & Generalità

Vedi anche L'azoospermia: quando non ci sono spermatozoi 

Per azoospermie si intende la assenza di spermatozoi nell’eiaculato, che viene diagnosticata mediante due spermio grammi in cui non si ritrovano spermatozoi dopo centrifugazione. La azoospermia indica la incapacità assoluta di indurre gravidanza da parte maschile (sterilità maschile). L’azoospermia colpisce circa l’8%-10% delle coppie infertili.

Nel 20% circa delle azoospermie si repertano alterazioni dei cromosomi (patrimonio genetico) mediante un esame del sangue. Le alterazioni genetiche possono essere alla base del problema spermatico, e non si escludono l’una con l’altra, nel senso che possono essere presenti più di una alterazione genetica contemporaneamente nello stesso soggetto.

Le alterazioni genetiche presenti nell’azoospermico ostruttivo e non sono:

  • microdelezione del cromosoma Y,
  • traslocazioni robertsoniane,
  • sindrome di Klinenfelter,
  • alterazioni del gene CFTR.

 

Bibliografia.

1. Dul EC. Et al. Hum Reprod. 2012;27:2850-6.

2. Foresta C. et al. Endocr. Rev. 2001; 22: 226-239.

Massart A. et al. Asian J. Androl. 2012: 14, 40-48

4. Mau-Holzman U.A. et al. Cytogenet Genome Res. 2005; 111: 317-36

5. Mitra A. et al. Asian J. Androl. 2006; 8: 81-8

6. Zielenski J et al. Annu Rev Genetics 1995; 29, 777–7.

 

Microdelezione del cromosoma Y

Si richiede al laboratorio analisi mediante apposita voce: “microdelezione del cromosoma Y”. Per microdelezione si intende la perdita di una piccola parte del braccio lungo (ovvero tratto verticale) del cromosoma sessuale maschile “Y”.

La microdelezione del cromosoma Y si reperta nel in poco meno del 10% degli azoospermici non ostruttivi, ovvero di quei soggetti che non presentano spermatozoi nell’eiaculato a causa di una insufficiente produzione. Le microdelezioni del cromosoma Y si definiscono in base al “locus” (tratto di cromosoma) che è andato perduto: se ne distinguono tre tipi: AZFA, AZFB ed AZFC. Ogni locus può andare perduto in toto od in parte, associato o meno alla perdita di altri loci o parti di esso. La presenza di una microdelezione del cromosoma Y invalida tutte le terapie mediche e chirurgiche attualmente note per tentare di reindurre la spermatogenesi nei soggetti azoospermici: varicocelectomia, gonadotropine o antiestrogeni.

Pertanto la presenza di microdelezione del cromosoma Y implica la necessità di fecondazione assitita mediante iniezione diretta di spermatozoi nell’ovocita (ICSI). In questo caso vengono impiegati spermatozoi col cromosoma femminile (X), per evitare la trasmissione della azoospermia alla prole. Non pare, in tal modo, che la microdelezione abbia una qualche ruolo sulla qualità embrionaria e fetale. 

La microdelezione del cromosoma Y può insorgere per una mutazione “de novo” in soggetto nato da genitori sani, oppure per un meccanismo di amplificazione: ovverossia una microdelezione subclinica in un genitore fertile, viene trasmessa amplificata come microdelezione in grado di generare azoospermia nel figlio. Fattori inquinanti atmosferici (ftalati?) sembrano aumentare la frequenza delle mutazioni “de novo”.

Attenzione: La delezione completa dei tratti cromosomici (loci) denominati AZFA e AZFB predice che non si potranno reperire spermatozoi mediante chirurgia testicolare. 

Bibliografia

1. Ali Mohammad Malekasgar AM. et al. J Hum Reprod Sci. 2008; 1: 2–9.

2. Biagiotti . et al. BJU Int.2002;90:903-8.

3. Cavallini G. et al. Asian J Androl. 2011;13:895-7.

4. Ceylan GG et al. Genet Mol Res. 2009; 8: 915-922.

5. Dai RL et al. J Int Med Res. 2012;40:1182-91.

6. Ferlin A, et al. Mol Hum Reprod. 2007; 13: 615-9.

7. leiman SE et al. Fertil Steril. 2011;95:2005-12,

8. Karunanithi S. et al. J.Reprod.Infert. 2012; 3: 32-37

9. Kihaile PE et al. J. Exp. Clin. Assist. Reprod. 2005: 2, 9.

10. Kleiman SE Fertil Steril 2012; 98: 43-48

11. Massart A. et al. Asian J. Androl. 2012: 14, 40-48

12. Sadaghj-Nejad H et al. Urol.J. 2007; 4: 192-206

13. Silber SJ et al. Hum Reprod. 1998 Dec;13(12):3332-7.

14. Totonchi M et al. J Assist Reprod Genet. 2012;29:847-853.

15. van Golde RJ, et al. Hum Reprod. 2001:289-92.

 

Traslocazioni Robertsoniane

Vengono identificate mediante esame definito come “cariotipo”.

Si definisce traslocazione robertsoniana la perdita di un tratto di cromosoma che si riappiccica su un altro cromosoma, tipica la la traslocazione 13-18, assolutamente episodica nelle azoospermie e non pregiudica la possibilità di ritrovare spermatozoi mediante chirurgia. Allo stesso modo della microdelezione Y, la cernita degli spermatozoi privi di tale traslocazione permette la nascita di bimbi sani.

Bibliografia

1. Van Assche E et al. Hum Reprod. 1996; 4:1-24.

 

Sindrome di Klinenfelter

Viene identificata mediante esame definito come “cariotipo”.

E’ una sindrome caratterizzata da segni di alterazione di sviluppo sessuale: scarso sviluppo dei caratteri sessuali maschil.

La sindrome di Klinenfelter è la più frequente anomalia genetica dell’azospermico, si presenta nel 0.5%-0,1% dei nati vivi, nel 3% degli infertili, nel 3.5%-14% degli azoosperici e nell’1% delle coppie sottoposte ad ICSI.

La causa della Sindrome di Klinenfelter è la alterata distribuzione del cromosma X (non-disgiunzione ovociti) (sindrome generalizzata) o nell’embrione (non- disgiunzione embrionaria) (sindrome a mosaico) più frequenti con l’aumentare della età materna. In altre parole vi sono spermatozoi od ovociti con due cromosomi sessuali femminili (XX) talchè il feto diviene una maschio “incompleto”: con due cromosomi femminili ed un cromosoma solo maschile (XXY), invece che con un X (femminile) ed un Y (maschile). Ovvero tale anomalia di distribuzione colpisce l’embrione già formato, per cui solo una parte delle cellule sono affette da tale anomalia ed i sintomi sono più sfumati.

La sindrome completa è più frequente (85%) quella a mosaico è più rara (15%).

Sono stati riportati 2 casi di paternità spontanea riportato in due Klinenfelter non-mosaici, e Sono stati trovati spermatozoi nell’eiaculato dell’8% circa dei Klinenfelter non-mosaico. Una ampia revisione della letteratura del 2010 evidenziava che su 368 pazienti con Klinenfelter, in 168 si sono reperiti spermatozoi alla chirurgia, che hanno dato 81 gravidanze e 101 nati vivi. 2 feti erano Klinenfelter (diagnosi prenatale) entrambi da gravidanze triple, poi ridotte a doppie. Non si sono trovati Klinenefelter in tutti gli altri.

Bibliografia

1. Hassold T et al Curr Opin Genet Dev. 1993; 3:398-403

2. Laron Z. et al Arch Androl 1982;8:149-151.

3. Kitamura M. et al. Int J Urol 2000;7:88-92.

4. LanFranco F. et al. Lancet 2004;364:273-283.

5. Lowe X. et al. Am J Hum Genet. 2001;69:1046-54.

6. Mau-Holzman U.A. et al. Cytogenet Genome Res. 2005; 111: 317-36

7. Sadeghi-Nejad H. et al. Urol J. 2006;3:193-203.

8. Terzoli G et al. Fertil Steril 1992;58:821-822

9. Yoshida A. et al. Assist. Reprod.Rev. 1996; 6: 93-9

10. Wattendorf D.J. Et al. Am.Fam.Physician 2005; 111: 2259-62

 

Mutazione (alterazione) del gene CTFR

Viene trovata mediante esame identificato come: “screening della fibrosi cistica”.

La alterazione di questo gene è uno delle alterazioni genetiche più frequenti della razza caucasica. Il gene CFTR è allocato sul braccio lungo del cromosoma 7 (regione q31–q32), quando la mutazione colpisce uno solo cromosoma 7 si hanno nel maschio ostruzione delle vie seminali: assenza dell’epididimo, assenza dei defernti (nella femmina appare come asintomatica), quando colpisce entrambi i cromosomi si ha la fibrosi cistica o mucoviscidosi: malattia grave e caratterizzata da alterazione polmonare e del tratto digerente a causa del secreto “appiccicoso”, di qui il nome anche di “mucoviscidosi”. La proteina sintetizzata da questo gene è il principale canale di trasporto del cloro attraverso la membrana cellulare.

Questa mutazione si presenta nel 2% della popolazione infertile e circa nel 25% degli azoospermici ostruttitivi.

Particolari mutazione del gene CTFR possono indurre oltre che ostruzine delle vie seminali coesiste una alterazione della produzione di spermatozoi.

In quasi tutti i casi si riescono a recuperare spermatozoi mediante chirurgia. Nel caso si evidenziasse tale mutazione, va sottoposta indagata per la fibrosi cistica anche la partner femminile, ad evitare l’insorgenza di mucoviscidosi nel nascituro.

Bibliografia

1. Basar M.M. et al. Mediators of inflammation 2006; ID 27418, 1-5.

2. Grangeia A et al. Hum Reprod. 2004;19 :2502-8.

3. Ju J. et al. Mol.Hum.Reprod. 17: 594-603; 2011

4. Kerem B-S et al. Science 1989; 245, 1073–1080.

5. Kilic S. et al. J Assist Reprod Genet. 2009;26:57-63.

6. Oates RD et al. J Androl 1994;15:1-8.

7. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, and Valle D (eds) The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill, New York, 2012.

8. Zielenski J et al. Annu Rev Genetics1995; 29, 777–807.

 

 

Avvertenza

La presenza di pazienti con azoospermia sia ostruttiva che non ostruttiva contemporanea non permette una diagnosi di ostruzione o meno sulla sola base di reperti genetici, che devono essere contestualizzati nella clinica (es. profili ormonali).

Bibliografia

1. Mitra A. et al. Asian J. Androl. 2006; 8: 81-8