La Finasteride, farmaco prodotto dalla società farmaceutica Merck, è stata introdotta negli Stati Uniti nel 1992, al dosaggio di 5 mg al die, con un’indicazione urologica per contrastare un’Ipertrofia Prostatica Benigna ma già nel1997 era commercializzata, al dosaggio giornaliero di 1 mg , per il trattamento dell’alopecia androgenetica. Nel 2003 incominciavano a comparire all’orizzonte i primi forum online di giovani consumatori che manifestavano significativi effetti collaterali quali: stanchezza, riduzione della massa muscolare, difficoltà a raggiungere e mantenere un’erezione, calo della libido, diminuzione delle capacità di concentrazione, anedonia, cioè incapacità a provare piacere, e tremori.


Storia

La Finasteride, farmaco prodotto dalla società farmaceutica Merck, è stata introdotta negli Stati Uniti nel 1992, al dosaggio di 5 mg al giorno, con un’indicazione urologica per contrastare un’Ipertrofia Prostatica Benigna ma già nel1997 era commercializzata, al dosaggio giornaliero di 1 mg, per il trattamento dell’alopecia androgenetica.

 

 

Nel 2003 incominciavano a comparire all’orizzonte i primi forum online di giovani consumatori che manifestavano significativi effetti collaterali quali: stanchezza, riduzione della massa muscolare, difficoltà a raggiungere e mantenere un’erezionecalo della libido, diminuzione delle capacità di concentrazione, anedonia, cioè incapacità a provare piacere, e tremori.

 

Finasteride: il suo meccanismo d’azione

 

La Finasteride inibisce soprattutto la Testosterone 5-alfa reduttasi di tipo 2.

Legandosi con questa 5-alfa reduttasi la Finasteride impedisce al Testosterone (TST) di trasformarsi in Diidrotestosterone (DHT) producendo così un abbassamento dei valori di quest’ultimo, ma anche un aumento relativo, seppur sempre nei limiti, dei valori del testosterone plasmatico.

 

 

In molti pazienti è stata registrata una riduzione media dei valori plasmatici di DHT del 70% e un aumento medio dei valori plasmatici di testosterone del 10-20%.

L'emivita del farmaco varia di poco con l'età, assestandosi sulle 5-13 ore.

 

Finasteride in urologia

 

Con l’età sappiamo che la prostata di un uomo tende ad aumentare di volume.

Dato che questa ghiandola è costituita da un tessuto particolarmente sensibile alla “stimolazione” androgenica, in particolare può aumentare di volume se presente il metabolita attivo del testosterone, il 5 alfa-diidrotestosterone, si è pensato proprio all’utilizzo di questo inibitore enzimatico come possibile terapia capace di contrastare la produzione di Diidrotestosterone e quindi inibire la crescita della ghiandola prostatica con tutti i suoi eventuali e fastidiosi sintomi ostruttivi.

Questi farmaci, in effetti, hanno dimostrato, a livello clinico in urologia, di essere molto utili, in presenza di una ipertrofia prostatica benigna, sulla riduzione del volume della ghiandola e sui relativi sintomi ostruttivi, compresa la ritenzione cronica ed acuta di urina, riducendo anche in modo significativo le indicazioni al trattamento chirurgico di questa comune patologia urologica.

 

 

A questo proposito esiste un’immensa letteratura scientifica che conferma i positivi risultati clinici ottenuti con questi farmaci.

Sulla base poi di alcuni dati ottenuti nel Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) del 2003, uno studio su larga scala e condotto su 35.000 pazienti per valutare gli effetti della Finasteride sullo sviluppo del cancro alla prostata, è stato calcolato che l'uso di Finasteride riduce del 25% il rischio di sviluppare tale patologia.

 

Effetti collaterali

 

Prima della vendita gli effetti collaterali più frequentemente presi in considerazione erano stati quelli che si riferiscono all’apparato genito-urinario.

Nella fase post-marketing sono stati riportati altri effetti collaterali come: orticarie, esantemi, pruriti, gonfiori delle labbra e del volto, ginecomastie e dolori testicolari.

 

 

Per questo motivo l'Agenzia del farmaco svedese e del Regno Unito hanno richiesto alla società produttrice di aggiungere una nota riguardante queste segnalazioni nel foglietto illustrativo.

 

Sulla sessualità.

 

La persistenza di una disfunzione erettile e di altri effetti avversi, inerenti alla sfera sessuale, dopo la sospensione del trattamento con Finasteride è stata verificata solo nella fase post-marketing e soprattutto a seguito di segnalazioni ricevute, via internet, da alcuni utilizzatori cronici del farmaco per alopecia.

 

 

Forum internazionali, come il www.propeciahelp.comin rete già dal 2008, si presentano come luoghi di incontro virtuale dove raccogliere le esperienze di questi pazienti che manifestano tali disturbi persistenti anche a distanza di tempo dalla sospensione del farmaco.

Se si esegue una ricerca sul motore di ricerca “Google”, alle voci: “FinasteridePropecia, Sexual side effects” si hanno circa 2.040.000 risultati.

Si è arrivati così a parlare di “Sindrome post Finasteride”; parrebbe che questo farmaco si sia dimostrato in grado di causare un'ampia gamma di disordini, anche persistenti alla sospensione del trattamento, sulla sfera emotiva e sessuale.

Tali problemi sono stati evidenziati in particolare in pazienti che hanno fatto uso cronico della sostanza per il trattamento dell'alopecia androgenetica.

L’osservare una sintomatologia così importante in soggetti giovani, a volte anche dopo mesi dalla sospensione della terapia, alla dose di 1 mg al giorno, ha molto sorpreso noi urologi che usiamo questo farmaco generalmente ad un dosaggio decisamente più importante. 

I sintomi di tale patologia possono comparire durante il trattamento, persistere oppure, più raramente, comparire in corrispondenza proprio della sospensione dell'assunzione della sostanza.

Una delle ultime segnalazioni “urologiche” su questa tematica viene da uno studio osservazionale condotto dall’Università di Trieste.

Su 79 uomini è risultato che i sintomi più frequentemente riportati erano:

  • diminuzione della sensibilità genitale (rilevata nell' 87,3% dei pazienti),
  • diminuzione della forza eiaculatoria (riportata dall' 82,3%),
  • anedonia, cioè l'incapacità di un paziente a provare piacere (75,9%),
  • mancanza di concentrazione (72,2%) e diminuzione del tono muscolare (51,9%).

Sappiamo che le Isoforme 1 e 3 delle 5-alfa reduttasi, sono ampiamente distribuite in diversi tessuti del nostro organismo, compreso il sistema nervoso centrale, e quindi l’azione di questi farmaci potrebbe portare al blocco della sintesi di alcuni ormoni-chiave e di diversi steroidi neuro-attivi, situazione questa che potrebbe in parte spiegare forse tutti i diversi effetti collaterali negativi che si possono osservare, quali appunto riduzione e perdita del desiderio sessuale, disfunzioni dell'erezione e dell’orgasmo, depressione e, vista l'ampia diffusione delle 5 alfa reduttasi nel nostro organismo, anche possibili problemi vascolari e cardiaci.

 


La qualità di vita di questi pazienti precipita con ripercussioni sulla sfera psicologica, affettiva, relazionale e sull’attività lavorativa.

Le numerose indagini mediche condotte non trovano quasi mai nulla fuori dal range di normalità e questo non fa altro che incrementare il senso di frustrazione e di “incertezza” di questi pazienti.

 

Sull’infertilità.

 

In particolare sull’argomento infertilità maschile la letteratura ci presenta pochi dati sulla vera incidenza di questa problematica nei maschi in età riproduttiva che usano o hanno usato la Finasteride per scopi estetici di contrasto alla comparsa di un’alopecia.

Sappiamo che la Finasteride aumenta il rapporto Testosterone (TST)/ Diidrotestosterone (DHT).

E’ ben noto che gli androgeni sono determinanti per una regolare spermatogenesi, ma la relativa importanza della presenza di TST o DHT non è conosciuta.

Uomini con una ridotta attività della 5-alfa reduttasi di tipo 2 generalmente hanno comunque una normale spermatogenesi, anche se il volume del liquido seminale è diminuito e se vi è una relativa ipoplasia, cioè una riduzione del volume, delle vescicole seminali e della prostata.

 

 

Gli studi su gli effetti della Finasteride in maschi in età fertile sono comunque pochi, e quelli che ci sono spesso prendono in esame pochi casi o qualche “case report”.

La Finasteride alla dose di 5 mg al giorno ha mostrato effetti collaterali negativi ma reversibili alla sospensione del farmaco mentre la molecola, somministrata a basse dosi, in maschi sani con una normale spermatogenesi non ha mostrato alcun effetto negativo sui normali parametri seminali.

Sono stati segnalati anche diversi “case reports” che hanno descritto pazienti, sottoposti a bassi dosaggi di Finasteride, con dispermia e spermatogenesi alterata che sono però ritornati normospermici una volta interrotto il trattamento. 

 

 

In uno studio randomizzato, a doppio cieco, e placebo controllato, a 99 uomini in buona salute, divisi in tre gruppi, è stato somministrato, a random, 0,5 mg di dutasteride o 5 mg di Finasteride o del placebo una volta al giorno per un anno dimostrando, come variazione ormonale significativa, solo un aumento del rapporto tra TST e DHT.

La Finasteride riduce il DHT fino al 70.3% ma alla sospensione della terapia questo ritorna ai livelli di base. Nei pazienti trattati con Finasteride il Testosterone aumenta del 25 % e ritorna ai livelli di base dopo 4-12 settimane dalla sospensione.

 

 

I parametri del liquido seminale erano influenzati, ma in modo reversibile, dalla Finasteride con una riduzione del 34% della conta spermatica totale, del 21% del volume, del 21,5% della concentrazione e del 10,5% della motilità attiva.

Un altro studio randomizzato, doppio cieco, placebo controllato, multicentrico ha evidenziato come la somministrazione di 1 mg al giorno di Finasteride non ha effetto sui parametri del liquido seminale nei soggetti fertili, aumenta solo il rapporto T/DHT come quando si assumono 5 mg al die.

Quindi la terapia con Finasteride a 5 mg al giorno ha un effetto negativo sulla spermatogenesi nei normospermici, ma ciò non sembrerebbe verificarsi alla dose di 1 mg al giorno.

 

 

Vi sono tre “case reports” (in tutto cinque pazienti infertili) dove si segnala che la Finasteride a 1 mg una volta al giorno è associata ad un ulteriore danno della loro fertilità.

In tutti questi pazienti comunque si ha un miglioramento dei parametri seminali dopo tre mesi dalla sospensione della Finasteride.

Da queste osservazioni si può forse ipotizzare che la Finasteride altera la spermatogenesi specialmente in quei pazienti che hanno già un problema di fertilità e quindi bene eventualmente, prima di dare questa indicazione terapeutica, fare una valutazione del liquido seminale, seguita dal dosaggio dell’FSH ed eventualmente da una attenta valutazione clinica andrologica.

Altre osservazioni cliniche hanno riscontrato che circa il 5% dei maschi presenta una maggiore “sensibilità” alla Finasteride con una diminuzione della conta totale dei loro spermatozoi di circa il 10% quando sono in terapia.

Liu e il suo team hanno ipotizzato che la riduzione dei livelli di DHT possano giocare un ruolo decisivo sulla spermatogenesi in maschi con una preesistente dispermia.

Queste variabilità individuali del resto sono state dimostrate anche in uomini con deficit congeniti di alfa-reduttasi di tipo 2 e 5, alcuni dei quali presentano una severa oligozoospermia.

 

 

Alcuni ricercatori hanno osservato anche una diminuzione dell’indice di frammentazione del DNA dopo la sospensione della terapia e hanno ipotizzato che la Finasteride possa avere un’azione negativa sull’integrità del DNA dello spermatozoo.

Altri dati clinici suggeriscono che il meccanismo spermiotossico, scatenato dalla Finasteride, sia situato a livello dell’epididimo. A questo livello il DHT ha un ruolo decisivo nel mantenere il microambiente epididimario che è essenziale per la maturazione finale dello spermatozoo.

 

giovanniberetta_spermatozooi[1]

 

Tutti gli studi citati non ci danno comunque indicazioni cliniche certe e sicure sul perché alcuni uomini, trattati con inibitori dell’alfa-reduttasi, manifestino una dispermia e come mai, interrompendo la terapia, il loro quadro seminale migliori.

 

Considerazioni conclusive sul rapporto tra Fertilità maschile e Finasteride.

 

Ulteriori studi sono sicuramente necessari, su una popolazione più numerosa, per accertare il vero meccanismo di azione che determina l’effetto della Finasteride sulla spermatogenesi e il ritorno ad un normale quadro seminale dopo la sua sospensione.

Benché’ sia dimostrato che la sub-fertilità indotta da Finasteride sia reversibile, diversi autori, noi compresi, suggeriscono che gli uomini infertili, oligoastenozoospermici, che utilizzano Finasteride, anche alla dose di 1 mg al giorno, periodicamente sospendano il trattamento.

Cautela e counseling appropriato sono indicati quando la Finasteride viene prescritta uomini in età riproduttiva e che desiderano figli.

La Finasteride, anche a bassi dosaggi, può determinare in alcuni uomini una riduzione del numero di spermatozoi.

In questa popolazione di pazienti, nella maggior parte dei casi, la conta dei nemaspermi migliora in modo decisivo dopo la sospensione del trattamento.

Dopo la fine della terapia, i parametri ormonali, la motilità degli spermatozoi e la loro morfologia sembrano comunque non cambiare.

In sintesi la terapia con Finasteride nei pazienti sub-fertili, con oligozoospermia, dovrebbe essere somministrata in modo discontinuo ed usata sempre con molta cautela in uomini che desiderano avere un figlio.

 

Bibliografia