La sindrome di Klinefelter è la più frequente causa di infertilità maschile su base genetica. Questo articolo tratta la forma classica della malattia, e le possibilità di recupero di spermatozoi da testicolo finalizzate alla ricerca di paternità.

La sindrome di Klinefelter (abbreviata come SK) è la più frequente causa di infertilità maschile su base genetica: gli individui adulti sono pressoché sempre azoospermici, cioè non hanno spermatozoi nel liquido seminale.

Questo articolo tratta la forma classica della SK, le sue implicazioni sulla fertilità e le possibilità di recupero di spermatozoi da testicolo finalizzate alla ricerca di paternità.

 

Quanto diffuso è il problema?

Se consideriamo la popolazione maschile generale un caso di SK è presente ogni 500-1000 individui. Se però facciamo riferimento al cerchio più ristretto degli uomini infertili troviamo ben 3 casi di SK ogni 100 individui. Se poi consideriamo i soggetti infertili che presentano azoospermia, ben il 10% è affetto da SK.

Caratteristiche genetiche

La caratteristica genetica della SK è la presenza di un cromosoma X in eccesso, per cui la mappa cromosomica, o “cariotipo”, degli individui affetti è caratteristicamente 47XXY, al posto del cariotipo normale 46XY. Nel 90% dei casi di SK siamo in presenza della forma classica (47XXY), mentre nel 10% dei casi si tratta di una forma cosiddetta “mosaico”, con cariotipo 46XY/47XXY, meno grave della forma classica, in quanto di solito nello sperma di questi uomini sono presenti spermatozoi. Il presente articolo si limita al trattamento della forma classica, o “non-mosaico”, della Sindrome di Klinefelter.

Caratteristiche cliniche

Clinicamente, oltre all’infertilità, la sindrome è caratterizzata da testicoli di volume ridotto e di consistenza aumentata (“duri”) alla palpazione. Per il resto i segni e sintomi dei soggetti affetti sono molto sfumati e difficilmente da soli possono permettere una diagnosi certa. Può essere infatti presente una maggior altezza, una tendenza ad avere caratteri sessuali secondari (timbro della voce, distribuzione del grasso corporeo, apparato pilifero, massa muscolare) meno rappresentati rispetto al resto della popolazione maschile; può a volte esserci ginecomastia.

Diagnosi

Alla luce della mancanza di sintomi e segni particolari, ben due terzi degli uomini con SK non arrivano mai a diagnosi. Solo un terzo dei soggetti con SK è quindi diagnosticato, e di questo terzo solo il 10% in età pre-pubere, cioè proprio quando si potrebbe fare qualcosa per tutelare la fertilità di questi ragazzi (si veda la sezione: “Genitori: attenzione alla diagnosi precoce! Può permettere di prevenire l’infertilità”). Il restante dei soggetti identificati giunge a diagnosi in seguito ad indagini per approfondire il problema dell’infertilità.

In questi casi i riscontri tipicamente sono:

- all’analisi del liquido seminale: assenza di spermatozoi (“azoospermia”);

- alla valutazione ormonale: FSH elevato, LH spesso elevato, Testosterone totale: ai valori bassi della norma o francamente al di sotto della norma (ma non in tutti i casi ciò accade);

- alla mappa cromosomica eseguita tramite prelievo di sangue: cariotipo 47XXY. Questa indagine è l’unica che pone la diagnosi certa di SK.

Possibilità di recupero di spermatozoi da testicolo

Nonostante fino a pochi anni fa si ritenesse che i soggetti affetti da SK avessero una sterilità assoluta, recentemente si è documentato come all’interno dei testicoli di questi soggetti possano esistere degli isolati focolai di normale “spermatogenesi” (cioè di produzione di spermatozoi), che però, in quanto appunto isolati, non permettono la progressione degli spermatozoi fino all’esterno.

Queste aree focali di spermatogenesi, ancora presenti alla pubertà, tendono a declinare nell’età adulta.

Ma la loro presenza rappresenta il presupposto per la ricerca chirurgica (TESE) o meglio microchirurgica (Micro-TESE) di spermatozoi da testicolo, allo scopo di procedere successivamente a fecondazione assistita (ICSI), con possibilità di ottenere un figlio.

Una recente analisi di tutti gli studi pubblicati a riguardo (Fullerton e coll, Human Reproduction, 2010) ha dimostrato che globalmente vi è una possibilità del 44% di recuperare chirurgicamente spermatozoi da testicolo; questa probabilità sale al 55% se si considera la microchirurgia, cioè la procedura micro-TESE. Per questa tecnica vi rimando ad un approfondimento dal titolo “Ricerca al microscopio di spermatozoi da testicolo per fecondazione assistita: la tecnica Micro-TESE” presente su questo sito.

A tutt’oggi il prelievo di spermatozoi da testicolo e la fecondazione assistita con tecnica ICSI ha permesso la nascita di oltre 100 bambini sani, figli di soggetti con SK.

Rischi per il nascituro

Ad oggi tutti i figli di soggetti con SK sono sani, cioè non affetti da SK. Una ipotesi è che eventuali embrioni che si formassero da spermatozoi con corredo cromosomico alterato o non si impianterebbero a livello uterino, o andrebbero incontro ad aborto spontaneo. E’ comunque possibile e consigliato eseguire una diagnosi pre-impianto dell’embrione (la cosiddetta “PGD”), o una diagnosi prenatale.

Genitori, attenzione alla diagnosi precoce! Può permettere di prevenire l’infertilità

Come già accennato, nei testicoli dei soggetti affetti da SK possono esistere alcuni focolai di spermatogenesi normale in età puberale, che tendono poi a regredire in età adulta.

Purtroppo è difficile che in tale fascia di età si faccia diagnosi di SK, e non aiuta l’abolizione del servizio di leva obbligatorio, che ha costituito l’unica occasione di uno screening di massa effettuato sui giovani adulti in Italia.

Nei casi in cui poi si faccia diagnosi precoce di SK, il rischio è di focalizzarsi sull’eventuale deficit di ormone sessuale maschile, il Testosterone, iniziando una terapia sostitutiva. Va infatti considerato che se si pone diagnosi precoce di SK, l’adolescente o il giovane adulto è molto preoccupato delle sue prospettive di vita sessuale, mentre l’obiettivo riproduttivo verrà cercato in una età più matura, quando la situazione a livello testicolare sarà drasticamente peggiorata.

Purtroppo la terapia sostitutiva con testosterone esogeno deprime la spermatogenesi, riducendo ulteriormente la fertilità residua.

In caso di diagnosi precoce, a cui bisogna sempre puntare, è quindi importante pensare alla fertilità: recentemente è stato proposto di effettuare in questi ragazzi un prelievo (micro)chirurgico da testicolo con crioconservazione del tessuto prelevato PRIMA di iniziare una eventuale terapia sostitutiva con testosterone, proprio per tutelare la fertilità futura di questi giovani uomini (Honig e Sadeghi-Nejad, Journal of Urology, 2009; Plotton e coll, Ann. Endocrinol, 2010).

Quando subentrerà infatti il desiderio di paternità sarà possibile scongelare il prelievo e recuperare spermatozoi, per poi eseguire la fecondazione assistita, laddove la ricerca di spermatozoi in età adulta in soggetti con SK rischia di non dare risultati in almeno un caso su due.