La malattia policistica autosomica dominante è la più frequente malattia renale ereditaria, ed è causa del 10% delle insufficienze renali croniche che necessitano di approccio sostitutivo. Oggigiorno non esistono terapie che permettono di rallentare la progressione della malattia, ma l’individuazione delle vie patogenetiche coinvolte permette di aprire spiragli nella sperimentazione di molecole utili allo scopo

Introduzione

La malattia policistica autosomica dominante è la più frequente malattia renale ereditaria, ed è causa del 10% delle insufficienze renali croniche che necessitano di approccio sostitutivo. Lo sviluppo e l’aumento di volume della cisti è dato da una proliferazione delle cellule di rivestimento dei tubuli e da una secrezione di fluido transepiteliale; tale accrescimento porta anche ad una progressiva perdita dei nefroni e quindi perdita della funzionalità renale.

Numerosi studi hanno suggerito che la secrezione di fluido è determinata dall’attivazione di canali mediati dal cloro e che risentono dell’azione di AMPciclico e Vasopressina.

Oggigiorno non esistono terapie che permettono di rallentare la progressione della malattia, ma l’individuazione delle vie patogenetiche coinvolte permette di aprire spiragli nella sperimentazione di molecole utili allo scopo.
Scopo di questo articolo è quello di chiarire le basi molecolari della secrezione intracistica e quindi il suo accrescimento.

Senza entrare nel campo della genetica, dobbiamo però almeno ricordare che questa patologia è causata da un disordine autosomico dominante dovuto di solito alla mutazione di due geni (per ora identificati): PKD1 (75%) o PDK2 (10%) che codificano per le proteine transmembrana (policistina 1 e 2 rispettivamente).

Le due proteine interagiscono per formare un complesso multifunzionale che attiva e regola il segnale per il calcio intracellulare, e inoltre lo sviluppo e la riparazione delle cellule dell’epitelio; ed inoltre serve a mantenre e regolare un normale sviluppo della cellula renale di tipo differenziato.

Si ipotizza che la perdita funzionale di queste due proteine, policistine, trasformi le cellule epiteliali del tubulo in cellule scarsamente differenziate e soggette a rapida crescita che danno luogo alle cisti renali.

Alcune molecole tra cui l’AMP ciclico e i suo agonisti come la Vasopressina svolgono una azione stimolatoria sulla genesi e il mantenimento della crescita della cisti, agendo sulla proliferazione cellulare e sulla secrezione transepiteliale di cloro.

L’incremento della crescita prostatica da quindi inizio allo sviluppo della cisti e una volta formate, viene stimolata la produzione e secrezione di cloro nello spazio cistico attraverso il canale CFTR che è localizzto sulla membrana delle cellule apicali della cisti. Si viene quindi a creare una elettronegatività nel lume che induce e permette lo spostamento di acqua e sodio nel lume cistico con progressivo ingrandimento. Le cisti originano perincipalmente da una parte del tubulo che si chiama dotto collettore.

All inizio la cisti rimane in contatto con il nefrone che l'ha originata e quindi cresce anche per l’arrivo della preurina, prodotto della filtrazione renale. Successivamente, espandendosi, le cisti perdono la connessione, forse per la comparsa di fibrosi nell’interstizio circostante e quindi l’unico meccanismo responsabile di accumulo del liquido rimane la secrezione dell’interstizio. Si suppone che a sua volta lo stretching della parete cistica sia da stimolo per l’perplasia (crescita) delle cellule epiteliali tubulari.

 

Struttura e funzioni del canale del cloro: CFTR

Il CFTR è un canale selettivo per lo ione cloro, attivato dall’AMP ciclico, fa parte di un gruppo di trasportatori che legano l’ATP per utilizzarne l’energia durante il trasporto delle molecole. Numerose sono le patologie genetiche quando si hanno mutazioni dei geni che codificano per questi trasportatori, ricordiamo la fibrosi cistica, la sindrome di Dubin-Johnson, la degenerazione maculare, la malattia di Tangier e la sitosterolemia.

Questo canale è espresso in vari tessuti, rene, polmone, intestino, pancreas, dotti sudoripari, dove svolge molteplici attività di cui la principale è la mediazione della secrezione del cloro. Il CFTR ha un importante coinvolgimento in condizioni patofisiologiche poiché nella malattia renale policistica contribuisce all’ingrandimento della cisti, nell’intestino è rersponsabile della diarrea secretoria da Vubrio cholera e Clostridium difficile, nel cuore la sua normale funzione protegge contro aritmie focali e ischemia cardica.

Come già accennato le mutazione del gene determinano la fibrosi cistica che è una patologia caratterizzata dalla presenza di secrezioni vischiose e dense per la ridotta idratazione e quindi gravi conseguenze per la possibilità di infezioni respiratorie ricorrenti ed insufficienza pancreatica. Nella fibrosi cistica però non si riscontrano significativi danni della funzionalità renale, dove quindi svolge un ruolo marginale.

 

Possibilità terapeutiche, uno sguardo al futuro

Chiaramente uno dei bersagli per impedire la secrezione intracistica è rappresentato dal CFTR.

Esistono varie molecole che possono “svolgere” questa missione: alcune chiudono fisicamente il poro mentre altre agiscono da inibitori allosterici (simulanti) che legano il CFTR rendendolo inattivo. I primi sono lipofilici e di grosse dimensioni tanto da occludere fisicamente i pori, uno fra tutti la glibenclamide. Nel corso degli studi, lo dico solo per curiosità del lettore, anche il tamoxifene e l’acido niflumico hanno dimostrato azione bloccante nei confronti del CFTR

La metformina, attivatore di AMPK (chinasi attivata dall’AMPc) inibisce il CFTR. Il CFTR come abbiamo detto è regolato in senso negativo, dall'AMPciclico, o meglio da un enzima attivato dall'AMPciclico.

La metformina, farmaco dai noi conosciuto per la sua azione ipoglicemizzante orale, è un attivatore dell’AMPciclico e quindi inibisce direttamente il CFTR. 

La metformina risulta potenzialmente in grado di inibire entrambi gli steps coinvolti nella cistogenesi in ADPKD.

Gli inibitori dei canali del potassio (KCa3.1) inibiscono in maniera indiretta il CFTR. I canali per il potassio KCa3, localizzati sulla membrana che riveste le cisti, hanno un ruolo determinante nella secrezione degli ioni cloro e quindi nella formazione di fluido all’interno delle cisti. La regolazione di questi canali è complessa e sono state evidenziate diverse molecole “segnale”. Un ruolo importante in tal senso sembra averlo la Vasopressina.

Queste nuove acquisizioni, in parte ancora da sviluppare nei laboratori, portano speranze per la futura gestione medica di una patologia insidiosa, ereditaria, che spesso purtroppo porta all’insufficienza renale e al trattamento dialitico la persona che ne viene colpita.

 

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