Tumore dell'ovaio: incidenza e possibili trattamenti

Incidenza del carcinoma dell'ovaio

Il carcinoma dell'ovaio costituisce la prima causa di morte per neoplasie ginecologiche nell'emisfero occidentale e la quarta causa di morte per tumore in generale nelle donne in paesi industrializzati.

La neoplasia interessa donne in età peri e post-menopausale con un picco massimo di incidenza fra i 55 e i 65 anni (l'età mediana alla diagnosi è 63 anni). Le stime per l'Italia indicano un totale di 4797 nuovi casi diagnosticati ogni anno.

I tassi di incidenza sono abbastanza omogenei tra le varie aree geografiche italiane variando fra 10 e 20 casi per 100.000 donne/anno. Il dato di incidenza è sostanzialmente stabile nel tempo mentre la mortalità ha fatto registrare una lieve riduzione nell'ultimo decennio, verosimilmente per il miglioramento delle terapie mediche e chirurgiche attualmente disponibili.

Trattamento del tumore ovarico

Il trattamento del carcinoma ovarico avanzato si basa oggi sulla combinazione della chirurgia citoriduttiva seguita da una chemioterapia di associazione con carboplatino e paclitaxel, ritenuta oggi il gold standard (migliore terapia) del trattamento medico della malattia in stadio avanzato.

L'efficacia del trattamento a base di cisplatino è stata dimostrata alla fine degli anni '80 quando diversi studi randomizzati hanno confrontato regimi chemioterapici di combinazione contenenti o meno il cisplatino dimostrando un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza nelle pazienti trattate con platino.

Agli inizi degli anni '90, l'introduzione del paclitaxel in associazione al cisplatino nel trattamento di prima linea del carcinoma dell'ovaio e' stata sancita da evidenze provenienti da diversi studi clinici che hanno documentato il vantaggio in termini di sopravvivenza del braccio sperimentale rispetto al trattamento ritenuto standard costituito dalla combinazione cicplatino-ciclofosfamide-adriamicina.

L'evidenza della sovrapponibile attivita' citotossica, combinata ad un profilo di tollerabilita' migliore, ha fatto si che il carboplatino sostituisse il cisplatino quale trattamento standard di prima linea della malattia avanzata.

Nonostante l'elevata percentuale di risposta alla chemioterapia, il 50% circa delle pazienti svilupperà una recidiva di malattia entro i primi due anni dal termine del trattamento di prima linea. Il fattore principale che condiziona la scelta del trattamento di una paziente con recidiva di malattia è l'intervallo libero dal platino epifenomeno dell'intervallo libero da malattia.

La recidiva infatti, viene distinta in platino-sensibile (pazienti che sviluppano una ripresa di malattia a più di sei mesi dal termine del trattamento di prima linea) e platino-resistente (pazienti che sviluppano una recidiva di malattia entro i sei mesi dal termine del trattamento di prima linea o che presentano una progressione durante il trattamento stesso).

Queste situazioni cliniche configurano due tipi di popolazione completamente differenti per le quali le strategie terapeutiche e gli obiettivi del trattamento sono profondamente diversi.

Laddove infatti per le pazienti platino sensibili il ritrattamento con combinazioni a base di platino ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale e la chirurgia secondaria rappresenta una opzione che ricopre sempre più spazi nella pratica clinica corrente, nella popolazione con recidiva platino resistente, al momento, nessun presidio terapeutico ha dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza.

La palliazione dei sintomi e il mantenimento della qualità di vita rappresentano gli obiettivi da perseguire nella scelta del trattamento in questo subset di pazienti.

Diversi farmaci vengono utilizzati nel trattamento della recidiva platino resistente di carcinoma ovarico: il topotecan, la doxorubicina liposomiale pegylata, la gemcitabina, l'etoposide e la vinorelbina. ma nessuno di loro ha dimostrato un chiaro beneficio rispetto agli altri in termini di risposte e sopravvivenza, differenziandosi solo per quanto riguarda i rispettivi profili di tossicità.

Una recente revisione della letteratura (Expert Opinion, 2007) conferma che, indipendentemente dall'agente chemioterapico utilizzato, l'intervallo di risposta osservato è compresso tra 0-40%.
Tenuto conto di questo si comprende come la scelta del chemioterapico alla ricaduta di malattia in pazienti che presentano una neoplasia platino - resistente, dipenderà soprattutto dalle condizioni cliniche della paziente, dalla presenza di malattie concomitanti e dal profilo di tossicità del trattamento scelto.

Per migliorare ulteriormente il profilo di tollerabilità di alcuni farmaci, sono state utilizzate in alcuni studi clinici schedule di somministrazione alternative, quali per esempio l'utilizzo di topotecan settimanale alla dose di 4 mg/mq giorni 1,8,15 ogni 28 giorni.

Un argomento clinico di interesse comune è costituito dalla durata della terapia. Sei cicli di trattamento sono la durata standard della terapia di prima linea e questo dato, oramai abbastanza condiviso, emerge dalle osservazioni di studi clinici effettuati in questa popolazione di pazienti. La recidiva di malattia di carcinoma dell'ovaio viene oggi approcciata clinicamente come il trattamento di una malattia cronica; "cronicizzare" la malattia metastatica infatti rappresenta l'obiettivo terapeutico principale, nel tentativo di prolungare la sopravvivenza del paziente mantenendone la qualità di vita.

Per questo motivo la pianificazione del trattamento a lungo termine diventa fondamentale scegliendo con cura, per ogni singola paziente, la sequenza ottimale dei farmaci tenendo conto peraltro che, a tutt'oggi, la durata del trattamento non è stata rigorosamente definita.

Mentre si attende lo sviluppo di nuovi agenti che aumentino le possibilità di scelta nella la pianificazione a lungo termine del trattamento, gli oncologi si chiedono se un trattamento prolungato possa offrire dei vantaggi nelle pazienti in risposta clinica o con malattia stabile.

Un articolo pubblicato su Clinical Cancer Research affronta l'argomento ipotizzando quelli che potrebbero essere i vantaggi della prosecuzione del trattamento chemioterapico fino a progressione di malattia:

  • Miglioramento della gestione dei farmaci approvati dall' FDA in questo setting
  • Palliazione dei sintomi
  • Mantenimento della stabilizzazione di malattia

Gli argomenti a sfavore di quest'approccio si fondano sulla mancanza di studi clinici randomizzati controllati che dimostrino il beneficio clinico di una terapia protratta fino a progressione di malattia. La tossicità cumulativa dei farmaci chemioterapici è un aspetto di cui si deve tenere conto sia nella decisione riguardante la durata del trattamento sia per quanto riguarda la scelta della sequenza delle varie linee di terapia.

Altro punto di dibattito e' rappresentato dalla scelta del subset di pazienti da candidare a trattamenti prolungati fino alla progressione di malattia. L'esperienza della terapia di consolidamento con paclitaxel per 12 mesi nelle pazienti con carcinoma dell'ovaio al termine del trattamento di prima linea con carboplatino-paclitaxel, pur con una serie di dubbi legati alla metodologia dello studio, ha significativamente migliorato la sopravvivenza libera da progressione ma non la sopravvivenza globale. Al contrario, lo studio che ha utilizzato 4 cicli di topotecan nello stesso setting di pazienti non ha migliorato nessuno degli obiettivi previsti dello studio.

Nonostante i dati della letteratura siano discordanti circa l'utilizzo della terapia di consolidamento in pazienti apparentemente libere da malattia al termine del trattamento di prima linea, chemiotrattare una paziente fino a progressione di malattia, specie se si tratta di una paziente ad elevato rischio di ricaduta potrebbe avere un impatto clinico sul tempo alla progressione e auspicabilmente sulla sopravvivenza.

Le caratteristiche che dovrebbe possedere il chemioterapico ideale da utilizzare per un trattamento a lungo termine in pazienti con recidiva di malattia sono:

  • Attività citotossica dimostrata sia nella malattia platino sensibile che in quella platino resistente.
  • Assenza di tossicità cumulativa.
  • Assenza di resistenza crociata.
  • Efficacia nella palliazione dei sintomi.
  • Benefici in termini di QoL.
  • Schedula di somministrazione conveniente.

La domanda sulla durata ottimale del trattamento in pazienti con recidiva di malattia ovarica rimane aperta.
Non ci sono evidenze scientifiche che favoriscano un determinato agente chemioterapico a discapito di un altro, ma e' il buon senso del curante che, tenuto conto dei diversi profili di tossicita' e delle esigenze della singola paziente, deve operare la scelta migliore nella selezione e nella sequenza dei trattamenti tra i farmaci attualmente disponibili.

Le nuove terapie, i farmaci a bersaglio molecolare e l'immunoterapia, potrebbero trovare una collocazione in associazione ai chemioterapici più tradizionali nel vasto panorama del trattamento del carcinoma dell'ovaio e potrebbero essere proprio i nuovi farmaci ad avere un ruolo importante nel rispondere alle domande ancora aperte in oncologia.