In questo " MINFORMA " prenderemo in esame la terapia infiltrativa con acido ialuronico che , a differenza degli altri trattamenti infiltrativi , include una categoria di prodotti molto utilizzati nella pratica clinica ma anche molto eterogenei tra di loro

 

 

Il trattamento dell’ artrosi attraverso infiltrazioni intra-articolari può avvalersi di diversi prodotti che, in grandi linee, possiamo raggruppare in 3 categorie: i cortisonici che trovano il loro impiego di elezione solo nel breve periodo e nelle fasi più spiccatamente infiammatorie della patologia artrosica con l’intento soprattutto di ridurre la sintomatologia dolorosa; l’acido ialuronico che invece sembra essere più indicato quando l’articolazione è asciutta cioè libera da segni di flogosi con lo scopo non solo di ridurre il dolore ma anche di migliorare la funzione articolare e ritardare il processo degenerativo. Infine, ricordiamo, più recentemente sono stati commercializzati dei prodotti che forse rappresentano il futuro della terapia infiltrativa. Mi riferisco alla terapia con sostanze rigenerative o fattori di crescita tipo il PRP (Platelet Rich Plasma) che negli ultimi anni stanno guadagnando sempre più spazio ma che, allo stato attuale, non hanno ancora ricevuto una chiara validazione scientifica e soprattutto risultano ancora molto « costosi ».

In questo " MINFORMA " prenderemo in esame la terapia infiltrativa con acido ialuronico che, a differenza degli altri trattamenti infiltrativi, include una categoria di prodotti molto utilizzati nella pratica clinica ma anche molto eterogenei tra di loro. I prodotti a base di acido ialuronico presenti in commercio sono infatti tantissimi ma c'è da dire che differiscono tra di loro per molti aspetti che si riflettono sia sugli effetti terapeutici, sia sui criteri di somministrazione, sia infine sulle indicazioni d’impiego. Questo ovviamente ha creato una certa confusione al punto che le principali società scientifiche che si occupano di questo argomento hanno espresso spesso giudizi contraddittori sulla efficacia di questa terapia.

L’American Academy ad esempio raccomanda di non utilizzarlo perché mancano prove di efficacia o comunque queste hanno un livello di evidenza molto basso.

 

 

L'American College di Reumatologia viceversa, sebbene non lo consigli nella gestione iniziale della malattia artrosica, tuttavialo raccomanda in modo condizionato nei pazienti che non rispondono in modo soddisfacente ad altri trattamenti.

 

L ' Esceo dà delle indicazioni ancora più precise raccomandando l’uso dell’ acido ialuronico nei pazienti che rimangono sintomatici dopo trattamento continuo o intermittente con farmaci convenzionali (paracetamolo, FANS, Cecoxib) come pure in quelli affetti da comorbidità che impediscono l’impego dei suddetti farmaci

 

L'OARSI, si pone sulla stessa linea dell' ESCEO, ma sottolinea che ci deve essere un attenta interazione informativa medico-paziente per stabilire se il trattamento può avere un indicazione nel contesto delle caratteristiche individuali di quel singolo paziente.

 

Infine ricordiamo Cochrane che in realtà non è una società scientifica ma bensì un organizzazione che raccoglie e sintetizza tutte le migliori evidenze scientifiche per aiutarci a prendere decisioni informate sulle strategie terapeutiche. Ebbene secondo Cochrane la terapia infiltrativa con acido ialuronico è raccomandabile solo se i pazienti hanno una risposta inadeguata agli analgesici. Non è specificato però quali analgesici ma soprattutto quali pazienti in rapporto all’età e al grado grado di OA possano trarre il massimo beneficio dalle iniezioni di acido ialuronico e non è nemmeno chiaro quale programma di dosaggio debba essere utilizzato.

Quindi, giudizi molto diversi spesso contraddittori e comunque non uniformi. Le ragioni di ciò derivano dal fatto che gli studi presenti in letteratura seguono metodologie non sempre corrette prendendo ad esempio in esame prodotti completamente differenti e ciò ovviamente si riflette anche sulle relative meta-analisi. Ma ciò che stupisce è che la terapia infiltrativa con acido ialuronico continua ad essere comunque un trattamento molto utilizzato ed apprezzato. Infatti i dati che derivano dalla «real life» e dalle «consensus conference» spesso non coincidono con quelli espressi dalle linee guida nel senso che molte volte il singolo caso clinico e la sua peculiare storia può giustificare e avvalorare una scelta non necessariamente comprovata dalle società scientifiche.

D'altra parte una carenza di evidenze scientifiche non significa un assenza di evidenze! Per cui se è vero che la Medicina Basata sulle Evidenze (EBM) ha permesso ai medici un approccio più corretto ed informato alle patologie, è vero anche che i dati derivanti dall’EBM devono comunque integrarsi con le esperienze cliniche sviluppate sul campo, appunto la cosidetta «Real life». Per essere ancora più chiari basta pensare che i trials clinici comprendono di solito l’1% della popolazione con una data patologia, ma i risultati ottenuti rischiano poi di essere applicati al 100% dei pazienti e questo ovviamente non è sempre corretto in quanto tutto può succedere rispetto ad ogni singolo caso!

Stabilito quindi che ancora non esistono delle chiare linee guida, al fine di adottare un condotta «real life» adeguata , occorre fare un pò di chiarezza ripercorrendo la storia dell’ acido ialuronico fin dalla sua scoperta per comprenderne il suo razionale terapeutico nell’ osteoartrosi ma soprattutto le differenze esistenti tra i vari prodotti attualmente in commercio. Solo cosi infatti si può avere un idea su: SE, QUANDO e QUALE acido ialuronico utilizzare nella terapia infiltrativa.

La scoperta dell’acido ialuronico si deve a Karl Meyer ed ad un suo assistente, John Palmer, che nel 1934 lo isolarono dal corpo vitreo dell’occhio di un bovino; il nome della sostanza,fu scelto dai due ricercatori derivandolo da hyaloid (vitreo) e uronic (acido uronico)

L’acido ialuronico, infatti , sotto il profilo biochimico è un polisaccaride formato dall’ aggregazione di migliaia di unita disaccaridiche a loro volta costituite da residui di acido uronico, altrimenti chiamato glucoronico, e N acetil - glucosammina che si ripetono in una catena lineare ad alto peso molecolare.

Sebbene individuato nel corpo vitreo, si è poi scoperto che l’acido ialuronico in realtà ha un distribuzione molto più ampia nel nostro organismo, trattandosi del principale glicosoamminoglicano della sostanza fondamentale del tessuto connettivo. Infatti, lo ritroviamo nella pelle, nei muscoli, nei tendini, nel liquido sinoviale delle articolazioni etc … Questo tra l’altro spiega le innumerevoli applicazioni terapeutiche di questa sostanza. 

Volendo comunque concentrare la nostra attenzione solo sull’impiego dell’acido ialuronico nell’ artrosi, ricordiamo che questa sostanza è uno dei componenti fondamentali del liquido sinoviale ed anzi le principali funzioni di questo liquido dipendono proprio dalla concentrazione e dalla struttura dell’acido ialuronico in esso contenuto.

Più precisamente, riguardo alle funzioni dell’acido ialuronico nel liquido sinoviale, bisogna riconoscere che esiste una grande confusione terminologica. Si parla infatti di attività meccanica, attività condro-protettiva, attività antinfiammatoria, attività immunoregolatoria …etc etc e per ciascuno di questi termini sono stati scritti numerosi lavori. Comunque, volendo semplificare le cose si può affermare che sostanzialmente due sono le funzioni riconosciute all’ acido ialuronico cioè una funzione reologica ed una funzione biologica

 

Per quanto riguarda le funzioni reologiche (la reologia e quel ramo della fisica che studia l'origine, la natura e le caratteristiche di deformazione dei corpi sotto l'azione di forze esterne) è stato dimostrato che il liquido sinoviale, in rapporto al suo contenuto in acido ialuronico, da una parte si comporta come un fluido viscoso che, in presenza di deformazioni a bassa frequenza agisce, come un lubrificante tra le superfici articolari, dall’altra in presenza di deformazioni ad alta frequenza (ad esempio come si verifica nel ginocchio durante la corsa o il salto) si comporta come un ammortizzatore elastico. In definitiva quindi il liquido sinoviale avrebbe un importante funzione di PROTEZIONE MECCANICA DELL ‘ARTICOLAZIONE prevenendo il danneggiamento cellulare di fronte alle varie sollecitazioni meccaniche. Queste proprietà viene oggi piu tecnicamente indicata con il termine di VISCOSUPPLEMENTAZIONE

 

Per quanto riguarda invece le funzioni biologiche, diversi studi hanno dimostrato che l’acido ialuronico attraverso la stimolazione di specifici recettori cellulari, alcuni dei quali ben caratterizzati (CD44; ICAM-I; RHAMM …), è in grado di svolgere funzioni nutritive (ad esempio è in grado di stimolare la produzione di altro acido ialuronico), antinfiammatorie, citoprotettive e immunoregolatorie. Tutto ciò viene oggi indicato con il termine di VISCOINDUZIONE

Stabilite le funzioni fisiologiche del acido ialuronico contenuto nel liquido sinoviale diventa intuitivo comprendere quale possa essere il razionale terapeutico per un suo impiego nell’ artrosi. E’ noto infatti che in questa patologia il contenuto e la struttura di questa molecola nel liquido sinoviale sono alterate: minor concentrazione e più basso peso molecolare. Ne consegue che le funzioni reologiche e biologiche normalmente esercitate da questo fluido risultano alterate e potrebbero essere ripristinate proprio tramite l’introduzione dall’ esterno di nuovo acido ialuronico.

Ma il problema del razionale terapeutico in realtà è molto più complesso di quanto sembra. Infatti, come già ricordato in precedenza, in commercio esistono diversi tipi di acido ialuronico utilizzabili per la terapia infiltrativa e che questi non sono tutti uguali. Le formulazioni differiscono tra di loro sostanzialmente per diversi parametri i quali possono influire in modo sostanziale sui possibili effetti terapeutici.

Ad esempio, per quanto riguarda i metodi di estrazione, ricordiamo che fino agli anni 70 l’acido ialuronico veniva ottenuto da tessuti animali come le creste di gallo ma i costi erano molto elevati. Oggi, grazie alle biotecnologie, è possibile estrarlo in modo più conveniente da colture batteriche (Streptococcus zooepidemicus,,Bacillus subtilis ecc.) tramite processi di fermentazione che permettono di ottenere lo stesso prodotto a costi molto più contenuti ma soprattutto a più bassa immunogenicità (capacità posseduta da una sostanza di indurre una risposta immunitaria) e quindi più alta biocompatibilità.

Ma indipendentemente dai metodi di estrazione, una delle differenze maggiori tra i vari acidi ialuronici riguarda il peso molecolare. E’ stato dimostrato, infatti, che la lunghezza delle catene di acido ialuronico e quindi il peso molecolare è in grado di influire sui potenziali effetti terapeutici. Più precisamente si può affermare che gli acidi ialuronici a MEDIO BASSO PESO MOLECOLARE ( prima generazione) (0,5 – 1,2 Mda), avendo dimensioni più piccole, hanno la capacità di penetrare più in profondità attraverso la membrana sinoviale per cui riescono a svolgere una prevalente attività biologica (viscoinduzione) mentre l’attività lubrificante e ammortizzante (viscosupplementazione) è modesta. Vicevera, gli acidi ialuronici a MEDIO ALTO PESO MOLECOLARE (1,3 – 3,6 Mda) (seconda generazione) avrebbero una minore azione biologica ma una migliore attività lubrificante e ammortizzante in quanto tendono a rimanere più in superficie garantendo un piu efficace viscosupplementazione.

 

Sempre in relazione al peso molecolare un’altra importante differenza tra gli acidi ialuronici a medio basso o medio alto peso molecolare è rappresentata dalla loro capacita di rimanere attivi per periodo diverso. Infatti, mentre il ciclo terapeutico per gli acidi ialuronici a basso peso molecolare prevede da 3 a 5 infiltrazioni settimanali con un effetto che si protrae per 3 / 6 mesi, con gli acidi a medio alto peso molecolare lo stesso effetto si ottiene con un numero minore di infiltrazioni

Un altro parametro che distingue gli acidi ialuronici è rappresentato dalla loro struttura. Fino ad ora abbiamo parlato di acidi ialuronici di prima e seconda generazione che si caratterizzano per il fatto di essere entrambi strutturalmente lineari cioè, sia che vengano estratti dalle creste di gallo o ottenuti per fermentazione batterica, non subiscono successive modifiche mantenendo una struttura lineare. L’osservazione però che alcuni effetti terapeutici e soprattutto la loro durata poteva essere legata al peso molecolare ha portato i ricercatori a trovare dei metodi per ottenere degli acidi Ialuronici ad ancora più alto peso molecolare. Si è visto quindi che durante la fase produttiva (con tecniche particolari nel cui dettaglio non vogliamo entrare) è possibile creare " artificialmente" dei legami crociati tra più molecole di acido Ialuronico lineare cosi da ottenere un prodotto finale a maggiore peso molecolare. In questo modo sono nati gli acidi ialuronici di terza generazione detti anche CROSSLINKATI.

 



Con la tecnica del cross-link si possono raggiungere pesi molecolari fino a 6 Mdalton quindi molto simili al peso molecolare medio dell’acido ialuronico di un’articolazione sana. I vantaggi che ne derivano sono diversi. Innanzitutto sono molto più resistenti attacco enzimatico delle ialuoronidasi, il che si traduce in un prolungamento del tempo di permanenza dell’ acido ialuronico nella sede di iniezione (per cui una singola infiltrazione può avere efficacia fino a 6 mesi). Ma oltre ad allungare l’emivita del farmaco, l’elevato peso molecolare determina un potenziamento degli effetti lubrificanti e ammortizzanti (viscosupplementazione). Attenzione però in quanto le formulazioni crosslinkate, proprio per l’alto peso molecolare, difficilmente riescono a penetrare in profondità ed inoltre a cuasa del loro " ingombro sterico " hanno una minor affinità recettoriale. Ne consegue una scarsa attività biologica ed una minore tollerabilità.

 

Quindi se da una parte è innegabile che l' evoluzione delle biotecnologie ha permesso dei notevoli progressi (HA di prima generazione, di seconda generazione, di terza generazione) tuttavia ci troviamo di fronte ad un gatto che si morde la coda nel senso che la dove i nuovi prodotti hanno portato dei miglioramenti in termini di viscosupplementazione e durata dell’ effetto, tutto ciò è stato ottenuto a scapito di un eventuale attività biologica e viscoinduttiva del farmaco

Ma la ricerca scientifica non si dà mai per vinta ed infatti recentemente per cui si sono aperti nuovi orizzonti con l’introduzione in commercio di prodotti con caratteristiche differenti rispetto a quelle fino ad ora enunciate allo scopo di ottenere e selezionare effetti terapeutici combinati più validi

 

Ad esempio è stato introdotto un nuovo tipo di acido ialuronico che potremo definire di 4 generazione (Hyadd 4). Si tratta di un acido lineare quindi non cross-linkato ottenuto per fermentazione batterica e con un peso molecolare medio (tra 500 e 730 Kdalton). La sua peculiarità stà nel fatto che durante l'atto di produzione grazie all’ inserimento di una molecola che si chiama esodeciclammide di sodio, è possibile ottenere delle interazioni idrofiliche ed idrofobiche reversibili (quindi non stabili come nel crosslink)in grado di aumentare i parametri reologici del prodotto mantenendone al tempo stesso gli effetti biologici derivanti dal medio-basso peso molecolare e dalla struttura lineare.

 

Esistono comunque anche altri filoni di ricerca.

Alcune aziende ad esempio hanno cominciato a commercializzare dei prodotti in cui un acido ialuronico lineare con peso molecolare medio (800-1200 Kdalton) e quindi con buoni effetti viscoinduttivi veniva maggiormente concentrato nella preparazione finale in modo da prolungarne gli effetti temporali e allo stesso modo incrementarne gli effetti di viscosupplementazione.

Un altro filone di ricerca è quello che ha portato all’ introduzione dei cosiddetti acidi ialuronici ibridi. In questo caso si è cercato di associare nell’ambito dello stesso prodotto finale degli acidi ialuronici a diverso peso molecolare in modo da associare gli effetti viscoinduttivi propri dell’acido ialuronico a basso peso molecolare con gli effetti viscosupplettivi dell’ acido ialuronico ad alto peso molecolare. Altre aziende invece hanno provato ad associare all’ acido ialuronico altre molecole al fine di migliorare gli effetti terapeutici o ottenerne dei nuovi. Ad esempio è da poco entrato in commercio un prodotto in cui l’acido ialuronico viene combinato con il sorbitolo in modo da associare gli effetti di viscosupplementazione propri dell’ acido ialuronico quelli fortemente antiossidanti e quindi antinfiammatori e analgesici del sorbitolo

 

A termine di questa lunga carrellata in cui abbiamo ripercorso la storia dell' acido ialuronico dalla sua scoperta fino ai nostri giorni, diventa ovvia la domanda « ma quando e quale acido ialuronico e meglio utilizzare nel trattamento dell' artrosi? La risposta, come gia detto nella parte introduttiva, non è facile. Abbiamo comunque voluto riassumere in una tabella i concetti precedentemente rispetto alle formulazioni commerciali oggi disponibili (ovviamente, per questioni deontologiche, in questa tabella come in tutto l'articolo non abbiamo di proposito mai voluto citare i nomi commerciali dei farmaci). Da questa tabella si può evincere che qualora si voglia optare per una terapia infiltrativa con acido ialuronico le armi a nostra disposizione sono molteplici e diverse. Ne consegue che diventa estremamente importante conoscere le caratteristiche dei vari prodotti in modo da poter selezionare per ogni paziente la molecola che, almeno teoricamente, può risultare più adatta rispetto a certi parametri quali l’età, le esigenze funzionali e l’entità del danno artrosico. Ad esempio per le artrosi iniziali sono meglio gli acidi ialuronici a prevalente effetto viscoinduttivo mentre nei casi più avanzati o con esigenze funzionali notevoli (ad esempio gli sportivi) sono da preferirsi i prodotti con maggiori capacità viscosupplettive.

 

Infine, per completezza vogliamo aprire, un ultimo, breve ma altrettanto importante capitolo che potremo intitolare "Tecnica Infiltrativa". Infatti oltre a conoscere i vari prodotti è fondamentale sapere come deve essere fatta un infiltrazione intra-articolare perchè altrimenti potrebbero essere completamente vanificati gli effetti del prodotto che andiamo ad iniettare. In altri termini per vincere oltre a sapere le regole del gioco bisogna saper giocare.

Non abbiamo infatti a che fare con una pillola o un iniezione intramuscolare ma bensì con una infiltrazione nella fattispecie intrarticolare che può, anzi deve essere considerata con un piccolo atto chirurgico che richiede pertanto una specifica competenza e il rispetto di certe precise. Ad esmpio in primis è necessario il rispetto di un assoluta sterilità onde evitare il rischio di infezioni … quindi accurata disinfezione della cute – guanti e campo sterili etc

 

Occorre poi conoscere nei dettagli l’anatomia dell’ articolazione da infiltrare in modo da individuare i giusti portali d’ accesso ed essere certi che il farmaco raggiunga la sede voluta.

Nel caso di articolazioni molto profonde come l’anca o comunque difficili da raggiungere come la caviglia (dove tra l’altro c’ è il rischio di toccare con l’ago vasi e nervi che non devono essere lesi) è fortemente consigliato di utilizzare il metodo della tecnica infiltrativa ecoguidata

 


Infine un altro punto importante da ricordare che esistono delle precise siutazioni in cui l’infiltrazione con acido ialuronico è controindicata

 

Volendo concludere mi sento di poter affermare che sebbene non ci siano ancora indicazioni univoche rispetto all’ utilizzi dell’ acido ialuronico, nella mia esperienza ho potuto constatare che questa terapia se condotta con una adeguata tecnica non crea danni ma anzi può dare dei miglioramenti soprattutto nell’osteoartrosi moderata. E’ importante però conoscere i prodotti in modo da selezionarli in modo adeguato rispetto ad ogni singolo caso.