L'articolo prende in considerazione i diversi aspetti dell'anemia nel neonato pretermine e della carenza di ferro, dando indicazioni sulle più recenti linee guida riguardanti la profilassi marziale del neonato e del lattante

L’anemia del neonato pretermine

L’anemia del pretermine si verifica nelle prime settimane di vita con una costante e progressiva riduzione dell’emoglobina che raggiunge i valori minimi tra la 4a e l’8a settimana. Le cause di tale anemia coincidono in parte con quelle dell’anemia fisiologica del nato a termine e consistono principalmente nella caduta dell’attività eritropoietica dopo la nascita, nella ridotta durata di vita del globulo rosso e nella mancata espansione del volume ematico in rapporto al rapido accrescimento. Le frequenti sottrazioni di sangue a scopo diagnostico contribuiscono notevolmente ad accentuare la caduta dei livelli di Hb, soprattutto nei neonati di peso estremamente basso (ELBW).

L’eritropoiesi, vale a dire la produzione di globuli rossi, è regolata dall’eritropietina (Epo), ormone glicoproteico i cui livelli nel pretermine risultano incongrui per l’entità dell’anemia. Si è ipotizzato che la ridotta secrezione dell’Epo dipenda in parte dalla sua sede di produzione, rappresentata nel pretermine, fino alla 32a - 36a settimana, prevalentemente dal fegato, meno sensibile del rene allo stimolo ipossico.

Quindi l’ematocrito raggiunge in genere livelli più bassi nel pretermine rispetto al nato a termine ed in maniera direttamente proporzionale all'età gestazionale; ne consegue una condizione di anemia normocromica normocitica con bassa conta dei reticolociti.

Alcuni prematuri tollerano bene una condizione di questo tipo, probabilmente per il progressivo spostamento a destra della curva di dissociazione dell’ossiemoglobina che favorisce la cessione di ossigeno ai tessuti. Altri, specialmente quelli di EG e peso molto bassi, manifestano sintomi clinici riferibili all’inadeguata ossigenazione tissutale. Tale situazione dipende, oltre che dai bassi livelli di Hb, anche dalla ridotta cessione di ossigeno ai tessuti per lo spostamento a sinistra della curva di dissociazione dell’ossiemoglobina a causa dell’elevata quota di HbF e dei bassi livelli di 2,3-DPG.

I neonati con sintomatologia più grave, pertanto, manifestano segni e sintomi quali tachicardia, tachipnea, apnea e bradicardia, scarso accrescimento ponderale, fabbisogno di ossigeno, reattività ridotta, pallore, e livelli elevati di lattato sierico.

Da ciò si può dedurre che le trasfusioni di globuli rossi, di cui può aver bisogno il neonato pretermine, aumentando la percentuale di Hb e migliorando la disponibilità di ossigeno ai tessuti riducono ulteriormente lo stimolo per la produzione di Epo.

 

È difficile produrre una chiara evidenza scientifica sui criteri da adottare per la somministrazione di globuli rossi concentrati in particolare per quel che riguarda il pretermine VLBW, che costituisce la categoria a più elevato fabbisogno trasfusionale. È stato dimostrato, tuttavia, che trasfondere secondo criteri concordati limita sia il numero di neonati sottoposti a trasfusione che il numero di donatori cui è esposto ciascun neonato.

I meccanismi che regolano l'equilibrio dinamico fra il trasporto sistemico di O2 e il suo consumo sono complessi e ancora non del tutto conosciuti. Vista, quindi, la molteplicità dei fattori che regolano quest'equilibrio, sembra poco razionale assegnare all'Hb il ruolo di marcatore esclusivo per misurare la soglia critica del metabolismo ossidativo. Tuttavia, ad eccezione dei valori di Hb (o Hct), nessuno dei parametri finora proposti come markers specifici di anemia “funzionale” si presta a una rapida e semplice esecuzione nella pratica clinica quotidiana. Le attuali raccomandazioni relative alla trasfusione di emazie concentrate (EC) in epoca neonatale rimangono, quindi, tradizionalmente legate ai valori di Hb (o Hct), in relazione allo stato clinico del neonato e alla eventuale presenza di compenso eritropoietico midollare.

 

L’anemia sideropenica

La carenza di ferro costituisce invece la causa principale di una forma di anemia in genere più tardiva che si può verificare nei primi mesi di vita, a seguito dell’esaurimento delle riserve marziali. A differenza dei neonati a termine, per i quali tale condizione si evidenzia in genere dopo i primi 6-9 mesi di vita, i neonati pretermine sono a rischio di sviluppare una carenza di ferro già durante i primi 6 mesi e in maniera inversamente proporzionale al peso e all’età gestazionale.

Una combinazione di più fattori predispone il neonato prematuro ad un deficit marziale: il ferro si accumula per la maggior parte durante il terzo trimestre di gravidanza per cui la quantità totale di ferro corporeo (che comprende quello metabolicamente attivo e quello di deposito) è più bassa. Dopo la nascita, durante le prime 6-8 settimane e in corrispondenza dell’inizio dell’eritropoiesi e del rapido “catch-up growth”, le scorte di ferro tendono ad essere rapidamente deplete; pertanto il nadir dell’Hb è più basso e si verifica più precocemente nel neonato di età gestazionale più bassa. Inoltre, eventuali emorragie croniche e prelievi di sangue, se associati ad un’inadeguata supplementazione di ferro, ne riducono ulteriormente le scorte e ne aumentano la richiesta.

Gli effetti del deficit di ferro coinvolgono più organi e possono essere molto dannosi. Scarso accrescimento, presenza di disturbi gastrointestinali, disfunzione tiroidea, deficit immunitari e instabilità della temperatura corporea sono stati attribuiti al deficit di ferro nei VLBW. Ma la conseguenza più preoccupante della precoce carenza di ferro è quella riguardante il sistema nervoso. Vari studi infatti hanno dimostrato che il precoce deficit di ferro può influenzare negativamente lo sviluppo neurologico nei neonati pretermine, sia per quanto riguarda l’ambito cognitivo che quello motorio.

Il modo per soddisfare al meglio i suoi fabbisogni nutrizionali dei neonato pretermine, sarebbe quello di riprodurre gli indici di accrescimento intrauterino e di mantenere i livelli ematici normali; un neonato pretermine richiederebbe un apporto giornaliero di ferro pari a 1,6-2 mg/Kg per via endovenosa o 5-6 mg/Kg per via enterale, dal momento che l’assorbimento intestinale del ferro è di circa il 30%. Tuttavia, non è semplice né fisiologico riuscire a fornire, durante la vita extrauterina, una supplementazione marziale adeguata: una nutrizione enterale totale non è possibile sin dai primi giorni di vita nella maggior parte dei pretermine VLBW; inoltre, sia la crescita che l'eritropoiesi cessano subito dopo la nascita, quando le scorte di ferro sono più basse.

Studi clinici controllati randomizzati svolti allo scopo di determinare il fabbisogno marziale del pretermine, hanno stabilito l’efficacia della supplementazione di ferro nel ridurre il rischio di sideropenia (e di anemia sideropenica che ne è tipicamente un segno tardivo), non solo come supplementazione orale, ma anche attraverso la fortificazione del latte umano e l’utilizzo di latti artificiali fortificati con ferro. Tuttavia, gran parte della letteratura ha valutato solo i benefici a breve termine della supplementazione marziale sui parametri ematologici. Rimangono ancora piuttosto scarse le informazioni circa gli effetti a lungo termine sui parametri ematologici e non ematologici, come, per l’appunto, la crescita e lo sviluppo neurologico.

In ogni caso, la somministrazione per via enterale è quella comunemente utilizzata per integrare il ferro nei neonati pretermine. Esistono ampie differenze di pensiero tra le varie società pediatriche circa la dose, l'inizio e la durata della terapia, nonché riguardo al tipo di ferro utilizzato. Opinione comune è che la supplementazione di ferro non è raccomandata e non è necessaria subito dopo la nascita. Una fonte esogena di almeno 2-4 mg/kg/die di ferro (da assumere direttamente con una formula fortificata o con una supplementazione orale di ferro) è consigliata durante il periodo di crescita stabile, con inizio alle 3-8 settimane e fino a 12-15 mesi di età, per evitare carenza di ferro nei neonati pretermine ed in particolare in neonati VLBW che non hanno ricevuto trasfusioni.

Il contenuto di ferro del latte umano è di circa 0,5 mg/L, fornendo un apporto di circa 0,7 mg/kg/die di ferro e mentre il latte umano è in grado di fornire i livelli di ferro necessari per i primi 4-6 mesi di vita nei neonati a termine, un apporto di ferro aggiuntivo è invece necessario nei neonati pretermine. Lo stato marziale dei neonati pretermine che si alimentano con latte materno non fortificato, inizia infatti a deteriorarsi da 1 a 4 mesi dalla nascita. A differenza dei fortificatori del latte materno che si usano per esempio negli USA, da noi invece questi fortificatori proteici non contengono supplementazione di ferro.

Per quanto riguarda invece le formule fortificate che si utilizzano durante il ricovero e le formule post-discharge, generalmente queste hanno un contenuto di ferro che oscilla tra tra i 12 e i 16 mg/L, fornendo quindi un apporto di circa 1,8-2,2 mg/Kg/die, con l'assunzione giornaliera di 150 ml/kg/die di latte (si tenga presente che la biodisponibilità del ferro presente nel latte di formula è circa 10 volte più bassa rispetto a quella nel latte umano

Le raccomandazioni correnti comunque in generale consigliano, nei neonati pretermine, di iniziare una supplementazione orale di ferro tra 3 e 8 settimane di vita, indipendentemente dal peso e dall'età gestazionale.