L'articolo illustra la questione della variabilità delle dosi vere degli antidepressivi, considerando le differenze genetiche (metabolismo epatico), e le differenze di sensibilità agli effetti collaterali. Si citano e spiegano i principali metodi disponibili per sospettare ed accertare la situazione genetica che può produrre condizioni di ipersensibilità agli effetti collaterali e ad una resistenza all'effetto terapeutico atteso.

Le terapie che utilizzano molecole “antidepressive” sono indicate sia per le malattie depressive che per disturbi d'ansia di vario tipo, disturbo ossessivo, e anche per quelle forme a classificazione non definita che originano da situazioni stressanti o traumatizzanti di vario genere.

Non tutti rispondono ad un determinato antidepressivo, ragion per cui negli anni, dopo l'invenzione dei primi, la ricerca ha proseguito nel proporre nuove molecole. Al di là delle conseguenze del libero mercato, in cui ogni azienda propone “il suo” antidepressivo, le linee di ricerca hanno cercato di coprire le esigenze ancora irrisolte dei pazienti.

Tuttavia in tutta questa abbondanza di molecole a disposizione, ci si è dimenticati di un fattore importante, spesso decisivo per la riuscita di una terapia: la dose. La dose non è soltanto la dose per bocca, che è quella riportata nei foglietti alla voce “posologia”: la dose per bocca è una media, o una fascia di dosaggio considerata utile e non rischiosa nella maggioranza delle persone. Il problema è che non si tiene conto della variabilità nella sensibilità dell'organismo all'antidepressivo. Non stiamo dicendo che ciascuno risponde in un modo individuale, ma che esistono di solito diverse categorie genetiche. Per la stessa dose assunta per bocca  (una compressa di un farmaco x) alcune persone avranno una quantità reale di farmaco in corpo che è pari a due o tre compresse, mentre altri ne avranno pochissimo. In riferimento alle dosi massime, ci sarà chi non ci arriva neanche, perché tollera già male le dosi iniziali, e chi invece, pur prendendo le dosi massime, ha in corpo una quantità comunque insufficiente o bassa.

Questo accade perché i farmaci, una volte entrati nel corpo, non solo soltanto espulsi, ma sono “distrutti” o modificati per poi essere eliminati, in un solo passaggio o in più passaggi. Il metabolismo dei farmaci avviene prevalentemente nel fegato. La genetica fa sì che una persona distrugga un farmaco più o meno rapidamente, e questa differenza alcune volte è di 10 volte. Le persone che distruggono molto lentamente il farmaco si chiamano “lenti metabolizzatori”, e possono manifestare effetti collaterali pesanti anche con dosi minime, perché in realtà è come se avessero iniziato con dosi piene. Altre persone invece, i “rapidi metabolizzatori”, tollerano bene dosi normali, e anche alte, ma d'altra parte spesso non hanno benefici, perché le quantità reali del farmaco sono basse nonostante le dosi massime.

Gli studi sulle “alte dosi”, cioè dosi superiori a quelle indicate nella posologia ufficiale, esistono ma purtroppo i foglietti illustrativi non si sono adeguati.

Per potenziare un antidepressivo si può ricorrere ad altri modi, come associarlo con un altro antidepressivo. Certe volte in queste associazioni, in realtà, la riuscita della terapia non è data tanto dai due antidepressivi associati, ma dal fatto che uno rallenta il metabolismo dell'altro, con il risultato che la quantità dell'altro nell'organismo sale  fino ad una dose efficace.

La via più semplice per capire quanto antidepressivo c'è nell'organismo è dosarlo nel sangue, ma non tutti i laboratori sono attrezzati per dosare tutti i tipi di antidepressivi.

Il senso di questi dosaggi è il seguente. Alcune depressioni sono classificate come resistenti, ma una delle ragioni può banalmente essere che i farmaci provati, in realtà, non circolavano nel sangue in dose sufficiente, perché la persona era un rapido metabolizzatore. Cioè uno che per potersi aspettare una risposta a quegli antidepressivi richiedeva dosi ancora maggiori.

Una guida pratica possono essere gli effetti collaterali: in genere se pur a dosi alte non ne compare nessuno, questo può significare che la quantità di farmaco reale è bassa.

In secondo luogo, questo fenomeno della variabilità della dose reale è vero in particolare per alcuni antidepressivi, mentre per altri c'è ma è di proporzioni non rilevanti.

Infine, l'etnia condiziona il tipo di probabile situazione metabolica, nel senso che alcune situazioni genetiche sono comuni in un'etnia e rare nelle altre.

L'impramina, ad esempio, uno dei primi antidepressivi, ha una variabilità della dose reale dal 25% a quasi il 200% di una dose reale media. Questo significa che lo stesso effetto corrisponde per alcuni a un quarto di compressa presa per bocca, per altri a quasi 2 compresse.

In genere nella pratica ambulatoriale si inizia con dosi basse, e si sale piano: questo permette di migliorare le cose per coloro che sentono “molto” il farmaco anche a dosi basse. Alcuni non lo tollereranno comunque, e per questo sono stati messi in commercio preparati (in gocce di solito) che permettono di iniziare con micro-dosi. Ma per i rapidi metabolizzatori invece le cose sono più spinose, perché una volta provate le dosi massime, senza aver avuto beneficio, si cambia semplicemente farmaco. E' più rapido, facile da spiegare, e evita di usare dosi maggiori di quelle indicate, che potrebbe sembrare improprio.

La clorimipramina, un efficace anti-ossessivo, ha dosi reali che variano da 60% a 150% della dose reale media. Poiché il disturbo ossessivo non di rado è resistente, è consigliabile verificare, prima di scartare definitivamente la clorimipramina, di accertare se la sua dose reale è normale o troppo bassa. Lo stesso dicasi per la paroxetina. Per altri, come il bupropione, la variabilità è minima, e quindi questo problema in pratica non sussiste.

 

Recente è stato commercializzato un test genetico, che ha l'unico difetto di essere costoso. Per il resto è uno strumento per scegliere i farmaci sulla base della sensibilità agli effetti terapeutici e collaterali. Il test esamina una serie di geni a partire da materiale cellulare, per poi classificare i farmaci con un sistema a semaforo “rosso-giallo-verde”, dove il rosso significa che il la sensibilità al farmaco è alta. Questo sistema ha un difetto, cioè il rosso è interpretato come “divieto”, mentre invece è soltanto un'indicazione di cautela.

Un farmaco rosso potrà essere mal tollerato a dosi normali, ma a dosi piccole invece potrà funzionare ed essere contemporaneamente ben tollerato. In questi casi effetto terapeutico e collaterali vanno in parallelo, perché passano per lo stesso gene.

In altri casi può benissimo darsi che il rosso indichi invece solo la maggiore probabilità e pesantezza degli effetti collaterali, senza che questo riguardi l'effetto terapeutico. In questo caso il farmaco risulta davvero poco maneggevole, perché o se ne dà poco (per non avere effetti collaterali), ma funziona poco, o se ne dà una dose normale ma produce troppi effetti negativi.

I farmaci “verdi” sono sicuri nel senso che anche a dosi normali non producono una serie di possibili effetti negativi, ma questo può dipendere dal rapido metabolismo, cosicché non risultano tossici né efficaci. Parte di questi sono appunto quelli che funzionerebbero solo a dosi maggiori.

Avere un proprio profilo genetico è d'aiuto soprattutto in casi in cui la persone deve prendere più di un farmaco, di classi diverse, dopo averne già provati diversi con effetti negativi.

Non sempre è facile capire, prendendo due o tre farmaci insieme, cosa può aver dato fastidio, specie per effetti generici, come la sonnolenza, l'insonnia, l'agitazione o la sedazione, etc.

 

Se si trattasse di un test a buon mercato, sarebbe molto utile anche in prima battuta. Ad esempio, molti non tollerano tutti i farmaci di una classe per una stessa ragione genetica, ma magari li provano uno dietro l'altro, nell'impossibilità di stabilire a cosa è dovuta l'intolleranza (che può anche non essere genetica). Una parte del primo impatto negativo coi farmaci può dipendere dal tipo di situazione del cervello al momento dell'inizio della cura: chi soffre di un disturbo d'ansia sperimenta spesso un peggioramento iniziale dei sintomi, che può essere uguali per tutti i farmaci anche a dosi minime, con un progressivo adattamento. Anche in questi casi comunque, sapere con che dose iniziare, se normale, bassa o minima, eviterebbe il problema (frequente) di persone che non si curano perché non superano i primi giorni di peggioramento.