Nell’ambito del "DDW 2014" (Digestive Disease Week), tenutosi pochi giorni fa (dal 3 al 6 maggio 2014) a Chicago (Illinois, USA), è stato presentato un nuovo farmaco per il trattamento della Malattia Celiaca.

Il farmaco, un peptide da assumere per via orale, prende il nome di Lazarotide Acetato. Questo prodotto, in uno studio randomizzato, controllato con placebo, ha dimostrato di poter ridurre sia sintomi  gastrointestinali (GI) che sintomi non-GI in pazienti accidentalmente esposti all’assunzione glutine.

DDW 2014

Il dottor Joseph Murray, della Mayo Clinic di Rochester (Minnesota, USA) riferisce che questa molecola "ha raggiunto l’end-point primario dello studio, ovvero una riduzione dei sintomi gastrointestinali".
I ricercatori, guidati dal Dr. Murray, affermano che "Questo studio è il primo grande trial terapeutico sulla Celiachia, che ha raggiunto il suo end-point primario di riduzione dei segni e dei sintomi della malattia, ed è la prima prova che documenta il successo di una nuova classe di di farmaci agenti sulle giunzioni intercellulari chiamate tight junctions (giunzioni serrate, n.d.r.)".
Patogenesi della Celiachia

Le giunzioni serrate controllano la permeabilità paracellulare (nella Celiachia è aumentata, a causa della iperproduzione di una sostanza proteica, chiamata "Zonulina", ormone glicoproteico che regola l’apertura delle giunzioni a livello dell’epitelio della mucosa intestinale).
Tight JunctionsL’aumento di questa permeabilità è in parte il risultato di una risposta infiammatoria, di carattere immunitario, legata al passaggio incontrollato di macromolecole (peptidi del glutine) nella lamina propria intestinale, attraverso queste giunzioni serrate.

In pratica la Zonulina apre gli spazi intercellulari (tra le cellule) agendo sulle tight junctions, lasciando quindi passare il glutine, che successivamente induce la reazione del sistema immunocompetente presente nella sottomucosa, avviando la reazione di deamidazione dei peptidi della gliadina, con successiva produzione di antigeni, riconosciuti dai linfociti T specifici, e produzione di anticorpi contro la gliadina stessa.

Il Larazotide Acetato, agendo da antagonista, sembra bloccare la Zonulina, impedendo così l'apertura delle tight-junctions ed il passaggio del glutine all'interno della sottomucosa, inibendo quindi l’alterazione della permeabilità intestinale e l'infiammazione, indotta da glutine e citochine; conseguentemente blocca i processi patologici derivanti dalla risposta del sistema immunocompetente a tale "intrusione".
Azione della Zonulina
Si calcola che la prevalenza della Celiachia, nella popolazione, potrebbe raggiungere il 7%, sebbene venga in realtà diagnosticato solo un terzo, circa, dei casi.
La malattia, che viene attivata dall'ingestione di glutine, è trattata terapeuticamente attraverso la dieta priva di glutine (gluten-free); pur tuttavia  spesso si rileva la comparsa di sintomi, a seguito di esposizione accidentale al glutine o di non adesione alla dieta.

Sintomi della CeliachiaIl dr. Murray afferma che "Fino al 70 % dei pazienti riferisce di essersi esposto al glutine deliberatamente o involontariamente; questo provocherebbe non solo dei sintomi gastrointestinali correlati, ma anche mal di testa e stanchezza".

Questo studio multicentrico randomizzato, in parallelo, in doppio cieco e controllato con placebo, è stato condotto in 74 centri Nord-Americani. L'obiettivo è stato quello di valutare l'effetto del Larazotide Acetato sui segni e sui sintomi gastrointestinali nei pazienti con Malattia Celiaca.

Il dr. Murray ha precisato che "Questi pazienti seguivano una dieta priva di glutine in media da 5 anni, con conseguente stabilizzazione della malattia e del suo trattamento. Abbiamo voluto valutare questo farmaco in aggiunta ad una dieta priva di glutine nella vita reale".

 

Il Trial Clinico

Sono, quindi, stati arruolati 342 pazienti, a condizione che avessero mantenuto una dieta priva di glutine per almeno 12 mesi. Essi sono stati trattati in maniera random con placebo oppure con dosi di Larazotide Acetato, da 0,5 mg., 1,0 mg. o 2,0 mg., 3 volte al giorno.

Lo studio ha avuto una durata di 20 settimane, con 4 settimane di run-in con placebo, una fase di trattamento di 12 settimane, ed una di 4 settimane con placebo run-out .
L'end-point primario consisteva nel miglioramento dei sintomi GI legati alla digestione, all’indigestione ed al dolore addominale (crampi, dolore, gonfiore,  meteorismo, nausea ed aspetto delle feci), misurati con il Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) per la Malattia Celiaca.
I sintomi non-GI, come il mal di testa e la stanchezza, sono stati valutati in qualità di outcomes (esiti) riferiti dai pazienti.

E’ stata rilevata una differenza significativa nella riduzione dei sintomi gastrointestinali tra il gruppo trattato con Larazotide Acetato da 0,5 mg. ed i controlli con placebo, sia nell’analisi intention-to-treat (P = 0.022), sia nell'analisi di protocollo (P = 0.005).
Il dottor Murray  ha riferito che "L’obiettivo primario di riduzione dei sintomi gastrointestinali è stato conseguito e mantenuto durante la fase attiva dello studio, ma solo la dose (di farmaco, n.d.r.) più bassa è stata efficace. Le dosi più elevate non hanno avuto alcun effetto", ha poi aggiunto che "questo risultato è coerente con le sfide cliniche di precedenti studi".

Si è dimostrato che i pazienti del gruppo trattato con dosi da 0,5 mg. avevano una probabilità significativamente maggiore, rispetto a quelli del gruppo placebo, di segnalare una riduzione del mal di testa e della stanchezza (P = 0.010); questi pazienti  sono stati anche più propensi a segnalare miglioramenti significativi in diverse misure esplorative.
C'è stata una diminuzione del 26% del numero di giorni in cui i pazienti hanno riferito sintomi gravi (P = 0.017) ed un aumento del 31% del numero di giorni nei quali i pazienti hanno riferito sintomi nulli o molto scarsi (P = 0.034). Inoltre il 28% dei pazienti ha riferito una riduzione dei sintomi, di almeno il 50%, per almeno 6 dei 12 settimane (P = 0.022).

Il Punteggio totale GSRS era significativamente migliore nel gruppo trattato con 0,5 mg. di Lazarotide Acetato  rispetto al gruppo placebo, sia nell’analisi intention-to-treat modificata (P = 0.017) sia in quella secondo protocollo (P = 0.004).
Non sono stati osservati aumenti dei titoli anticorpali anti-glutine (IgA o IgG) con nessuno dei tre dosaggi utilizzati. Nei 2 gruppi non è stata rilevata alcuna differenza riguardo al verificarsi di eventi avversi emergenti, durante il trattamento, e non sono stati riportati eventi avversi gravi.

Il Larazotide Acetato, nella dose da 0,5 mg., ha, quindi, le potenzialità per essere il primo trattamento farmacologico per la Celiachia e merita, secondo il dr. Murray, di essere ulteriormente indagato in fase III.

 

Osservazioni

FDA Fast Track DesignationIl farmaco ha già ricevuto dalla Food and Drug Administration la Fast Track Designation, che consente un iter approvativo accelerato.

Il dr. David Johnson, direttore della Unità di Gastroenterologia presso la Eastern Virginia Medical School di Norfolk (Virginia, USA), ha osservato che lo studio appare molto interessante e che i risultati suggeriscono che il Larazotide Acetato potrebbe rappresentare un'opzione interessante per pazienti celiaci con scarsa adesione alla dieta gluten-free o per coloro che inconsapevolmente o accidentalmente sono esposti al glutine.

Comunque, ci permettiamo di aggiungere, ad oggi, questa promettente possibilità terapeutica, non può ancora decretare la fine della dieta gluten-free!

 

Fonte

Digestive Disease Week (DDW) 2014. Abstract 929b. Presented May 7, 2014.