Artrosi di ginocchio: esistono alternative all'intervento chirurgico?

La malattia artrosica, o osteoartrosi, è una condizione degenerativa cronica caratterizzata da alterazioni anatomo-patologiche a carico della cartilagine articolare, dell'osso subcondrale, dell'apparato legamentoso e tendineo, nonché da fenomeni flogistici secondari e incostanti della membrana capsulo-sinoviale. L'invecchiamento di per sé non è sinonimo di malattia artrosica, tanto che viene distinta una “condizione fisiologica di artrosi”, definita come artropatia degenerativa, in cui le proprietà biologiche della cartilagine articolare non sono sostanzialmente modificate, e sono compatibili con l'età del paziente.

L'osteoartrosi è fra le malattie croniche più comuni nella popolazione ed è la causa di disabilità più frequente nell'anziano. Si calcola che l'artrosi sintomatica colpisca in Italia almeno 4.000.000 di soggetti, producendo costi totali intorno ai 6,5 miliardi di Euro. Inoltre, il 10-15% di tutte le visite ambulatoriali svolte dai Medici di Medicina Generale vengono dedicate all'artrosi.

L'artrosi di ginocchio, o gonartrosi, è la forma articolare più frequente, rappresentando nel mondo Occidentale la prima causa di dolore al ginocchio nei pazienti over 65 anni. Oltre all'età, è ormai certa una forte associazione con il sesso femminile, il peso elevato, lo stile di vita e l'attività fisica.

Alterazioni anatomo-patologiche dell'osteoartrosi di ginocchio

Fig 1. Alterazioni anatomo-patologiche dell'osteoartrosi di ginocchio

Le opzioni non chirurgiche rappresentano il primo approccio terapeutico della gonartrosi, in assenza di lesioni cartilaginee conclamate o chiare anormalità biologiche e/o meccaniche combinate che necessitano di un approccio chirurgico. Numerosi trattamenti sono stati proposti e sono attualmente utilizzati nella pratica clinica, seppur una chiara evidenza scientifica su quale sia il corretto timing nonché la soluzione ideale rimane tuttora poco chiaro.

 

Attività fisica e modifiche dello stile di vita

L'esercizio fisico è raccomandato come primo approccio da tutte le linee guida internazionali sulla osteoartrosi del ginocchio, con un benefico effetto in qualsiasi stadio della malattia nella riduzione del dolore e nel miglioramento della funzionalità fisica e dello stato di salute complessivo. Evidenze in letteratura indicano che l'esercizio fisico moderato fornisce un beneficio a breve termine che è sostenuto per almeno 2-6 mesi dalla sua cessazione, con effetti comparabili ai farmaci antinfiammatori, con significativa riduzione degli effetti avversi.

Tutti i tipi di rinforzo muscolare (isometrico, isotonico e isocinetico) e le diverse forme di attività aerobica (passeggiate, nuoto e jogging) hanno un impatto simile sui risultati finali, e la scelta dipenderà dalle caratteristiche del paziente, che dovrebbe quindi seguire un programma personalizzato.

Rimangono tuttavia ancora dubbi circa il timing ottimale (frequenza, intensità, e durata); anche in termini di intensità, non vi è alcuna differenza comprovata tra esercizi ad alta e bassa intensità per l'esito finale, ma è importante sottolineare che un prerequisito essenziale è un decorso relativamente stabile dei sintomi, poiché durante un episodio di acuzie una riduzione temporanea dei carichi di lavoro è raccomandato sia nelle attività di vita quotidiana che nello sport.

Rimangono infine più perplessità che certezze circa l'efficacia a lungo termine dell'esercizio fisico.
A tal proposito, il fattore che sembra essere più importante è l'aderenza a lungo termine richiesta per mantenere i benefici effetti dell'esercizio, che potrebbe essere migliorato dalla corretta istruzione del paziente, da un monitoraggio regolare nel tempo, oltre che dalla corretta associazione degli altri approcci terapeutici, atti a contrastare qualsiasi sorta di impedimento per un regolare svolgimento dell'attività fisica.

 

Analgesici e anti-infiammatori orali

Il dolore è il principale limite allo svolgimento delle attività di vita quotidiana nei pazienti affetti da osteoartrosi di ginocchio, e quindi il trattamento analgesico rappresenta uno dei più comuni
approcci terapeutici, da solo o più spesso in combinazione con altri protocolli non chirurgici.

Tra i numerosi agenti farmaceutici, il paracetamolo è raccomandato come terapia di prima linea per la gestione del dolore, a causa della sua comprovata efficacia (attraverso la down-regulation della ciclo-ossigenasi 3 e della sua azione inibitoria sui meccanismi dell'ossido nitrico), insieme al relativo basso costo e basso tasso di complicanze, a condizione che la dose giornaliera massima di 3 g/24 h non venga superata per evitare effetti negativi sulla funzione epatica. Occorre inoltre ricordare le conseguenze dell'interazione sul metabolismo epatico dei farmaci, in primis il prolungamento dell'emivita di taluni principi attivi come il warfarin. Il paracetamolo, infine, dovrebbe essere usato con estrema cautela nei pazienti con storia di epatopatia o di etilismo cronico.

I FANS (farmaci anti-infiammatori non steroidei) sono i farmaci più utilizzati in Italia nel trattamento dell'osteoartrosi, poiché molte prove hanno confermato la superiorità dei FANS rispetto al paracetamolo nell'alleviare il dolore, benché presentino un profilo di tossicità più elevato. Quindi, i FANS devono essere considerati come un'opzione di trattamento quando il paracetamolo da solo risulta inefficace nell'alleviare il dolore.

L'effetto terapeutico dei FANS deriva dalla loro capacità di ridurre la biosintesi delle prostaglandine inibendo competitivamente sia la cicloossigenasi 1 (COX-1), ovvero l'isoforma costitutiva comunemente presente nei tessuti normali, sia la COX-2, che è un enzima inducibile sovraregolato durante la risposta infiammatoria. L'inibizione della COX-1 nelle cellule epiteliali gastriche
porta a un aumento di tossicità gastrointestinale, tra cui sanguinamento e ulcerazione, oltre che gravi effetti collaterali renali e cardiovascolari. Di conseguenza, sono stati sviluppati inibitori selettivi della COX-2, che possono essere prescritti per un trattamento a lungo termine. Tuttavia, gli inibitori della COX-2 presentano un aumentato rischio cardiovascolare, creando uno stato protrombotico, e risulta quindi controindicato nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica o patologie cerebrovascolare. Perciò, la scelta tra i FANS (con o senza gastroprotezione) dovrebbe essere fatta dopo attenta valutazione dei rischi in base alla storia clinica del paziente e alle sue caratteristiche. Infine, è fortemente raccomandato non combinare due diversi tipi di FANS, perché il connubio non aumenta l'effetto analgesico, ma anzi ne aumenta l'effetto tossico.

 

Nutraceutici orali

I prodotti nutraceutici sono derivati alimentari ai quali si attribuiscono, oltre al valore nutrizionale di base, uno o più effetti benefici aggiuntivi nei confronti dell'omeostasi articolare. Tra questi, la glucosamina, il condroitin solfato e la diacereina sono quelle più comunemente descritte.
La glucosamina, uno zucchero amminico e il condroitin solfato, un glicosaminoglicano solfatato, sono fra i componenti principali della matrice extracellulare cartilaginea.

Benché diversi studi clinici (supportati però dai produttori) abbiano descritto un significativo effetto sintomatico, pochi studi indipendenti randomizzati hanno mostrato un reale effetto protettivo, singolarmente o in combinazione, con risultati contrastanti sia in termini di miglioramento sintomatico che di progressione del processo degenerativo. La combinazione tuttavia di una parziale efficacia e di un basso rischio può spiegare la popolarità di questi trattamenti tra i pazienti come supplemento da banco, anche se sono necessarie più prove indipendenti di maggior qualità metodologica. Finché gli studi futuri non siano in grado di dimostrare chiaramente il loro reale potenziale, i medici dovrebbero prendere in considerazione tali farmaci come opzione sicura che potrebbe contribuire a ridurre la necessità di FANS con gli effetti tossici correlati, ma con i limiti proposti dall'osteoartrosi Research Society International (OARSI), le cui le linee guida affermano che il "trattamento con glucosamina e/o condroitin solfato può fornire un beneficio sintomatico nei pazienti con osteoartrosi di ginocchio, purché tale beneficio sia apprezzabile entro 6 mesi dall'inizio del trattamento”.

 

Corticosteroidi

Le infiltrazioni intra-articolari di corticosteroidi, già descritte nel 1951, sono ancora considerate la pietra miliare tra trattamenti non invasivi dell'osteoartrosi. La logica per il loro uso è il loro effetto antinfiammatorio attraverso una complessa molteplicità di azioni, e l'elevata concentrazione del corticosteroide nel liquido sinoviale che conferisce il massimo effetto anti-infiammatorio locale riducendo al minimo il rischio di effetti sistemici.

Numerosi trial clinici hanno dimostrato una netta superiorità rispetto al placebo con i risultati in termini di riduzione del dolore e valutazione globale del paziente. Tuttavia, il confronto con altri agenti infiltrativi intra-articolari ha dimostrato che, nonostante l'effetto terapeutico dei corticosteroidi abbia una tendenza simile a breve termine (fino a 1 mese), l'efficacia aveva comunque una durata inferiore, da 1 a 4 settimane. Questa durata, insieme al possibile effetto deleterio legato all'uso di dosi massicce di farmaco, supporta la regola empirica dei 3 mesi (intervallo di tempo da ogni iniezione).

Tuttavia, i benefici a lungo termine non sono stati confermati e l'uso ripetuto è controverso, poiché potrebbe facilitare l'atrofia tissutale e la degenerazione della cartilagine.
Pertanto, il loro utilizzo attualmente è indicato negli stati infiammatori acuti, caratterizzati da sinoviti non responsive ai trattamenti per via orale, e soprattutto nelle forme “early” con lesioni condrali ancora contenute.

 

Acido ialuronico

L'acido ialuronico (HA) è un glicosaminoglicano essenziale per la corretta biosintesi dei proteoglicani. In condizioni fisiologiche nelle ginocchia dei soggetti adulti, la concentrazione di HA varia da 2,5 a 4,0 mg/ml, mentre nell'osteoartrosi diminuisce del 33-50%.

Componenti molecolari della matrice extracellulare cartilaginea

Fig 2. Componenti molecolari della matrice extracellulare cartilaginea

La funzione dell'acido ialuronico iniettato all'interno dell'articolazione non è soltanto quella di ripristinare la funzione lubrificante e ammortizzante del liquido sinoviale (la cosiddetta viscosupplementazione), ma bensì influenzare il metabolismo delle cellule sinoviali, incrementando la produzione di acido ialuronico endogeno (viscoinduzione). Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che iniettare acido ialuronico all'interno dell'articolazione artrosica impedisce a livello cellulare il rilascio di molecole ad azione infiammatoria (condroprotezione).

Indipendentemente dal meccanismo di azione e dal controverso effetto sulla patologia sottostante, l'HA è attualmente utilizzato nella pratica clinica per ridurre il dolore e migliorare la funzionalità articolare. Introdotto nel 1960 e applicato nel primo trial clinico umano nel 1974, il concetto di viscosupplementazione è stato approvato dalla Food and Drug Administration per la terapia del ginocchio nel 1997 e numerosi studi a elevata qualità hanno dimostrato gli effetti benefici su dolore, funzionalità e valutazione globale, significativamente migliori rispetto al placebo e ai corticosteroidi.

I numerosi prodotti attualmente disponibili in commercio differiscono nel peso molecolare, metodo di preparazione e dose, ma gli studi clinici attualmente presenti non indicano nessun chiaro vantaggio di un tipo sull'altro. In generale, si ritiene che un peso molecolare <500 kDa non sembri essere efficace nel miglioramento del dolore e della funzionalità, mentre un peso molecolare compreso 500-4000 kDa consente un legame ottimale sui recettori della superficie cellulare.
Tuttavia, il vero beneficio nelle diverse fasi della patologia osteoartrosica e il dosaggio corretto rimane ancora oggi oggetto di studio, che necessità di ulteriori studi clinici di elevato rigore metodologico.

 

Trattamenti biologici: cellule staminali

Le cellule staminali sono organismi pluripotenti che hanno la capacità di differenziarsi in molteplici linee cellulari, inclusi i condrociti, che sono i principali attori dell'omeostasi cartilaginea. Oltre al loro potenziale di differenziazione, le cellule staminali possiedono effetti paracrini e immunomodulanti attraverso il rilascio di fattori di crescita e la liberazione di citochine. Poiché la patogenesi del processo osteoartrosico nel ginocchio è considerata sia di tipo degenerativo che infiammatorio, la combinazione di stimolazione locale della crescita cellulare, riduzione della risposta immunitaria e rigenerazione dei tessuti può avere un effetto positivo su questa condizione patologica.

Coltura cellule staminali

Fig. 3. Ricostruzione al microscopio elettronico di coltura di cellule staminali

Queste cellule sono onnipresenti nel corpo e possono essere facilmente prelevate da numerosi sorgenti (sangue periferico, sangue del cordone ombelicale, periostio), ma attualmente per la rigenerazione della cartilagine e il trattamento dell'osteoartrosi sono maggiormente studiate quelle prelevate da midollo osseo e da tessuto adiposo periombelicale.
Numerosi studi condotti in vitro e su modelli animali hanno mostrato buoni risultati in termini di potenziale condrogenico e risposta infiammatoria, confermando le ipotesi sopracitate.

Il loro utilizzo nella terapia infiltrativa per l'osteoartrosi di ginocchio è stato riesaminato da diversi autori, che hanno riportato un trend sicuramente positivo, e hanno incoraggiato pertanto l'uso delle cellule staminali in casi selezionati. In particolare, anche nei pazienti anziani candidati a intervento di protesi di ginocchio sono stati segnalati significativi miglioramenti nel dolore e nella funzionalità, con un minimo, seppur significativo aumento dello spazio articolare ai controlli radiografici, e ritardando in tal modo il ricorso alla chirurgia di sostituzione protesica. Tuttavia, questi risultati sono ancora parziali, con tempi di follow-up troppo brevi e un numero di pazienti troppo esiguo, e necessitano di ulteriori conferme.

I risultati contradditori della sperimentazione clinica, la discrezionalità dei risultati clinici raccolti allo stato attuale, l'eterogeneità dei cofattori esaminati (come l'intervento chirurgico, l'acido ialuronico o le iniezioni di fattori di crescita), la sede di prelievo delle cellule staminali, le modalità di coltura e la frequenza delle infiltrazioni rende difficile ottenere un consenso generale e univoco tra i medici.

 

Conclusioni

In conclusione, è disponibile un ampio spettro di trattamenti non chirurgici per il trattamento dell'osteoartrosi precoce, da modalità non farmacologiche agli integratori alimentari e alle terapie farmacologiche, così come le procedure minimamente invasive che coinvolgono iniezioni di varie sostanze volte a ripristinare l'omeostasi articolare. Nessuna terapia ha mostrato tuttavia le caratteristiche di un trattamento ideale e gli effetti collaterali sono stati segnalati per ognuno di essi.
Numerosi studi sono attualmente in corso per chiarire i dubbi che permangono circa l'efficacia a lungo termine di queste procedure, i possibili miglioramenti delle indicazioni e delle tecniche. Nel frattempo, occorre proseguire su questa strada attraverso studi di alta qualità per ciascuna di queste innovazioni per convalidare la sicurezza per il paziente, oltre che l'efficacia terapeutica.
Allo stato attuale, occorre che sia i pazienti sia i medici si prefissino un obiettivo realistico, da raggiungere attraverso una combinazione personalizzata di queste opzioni terapeutiche.

 

Bibliografia

  • Altman RD. The syndrome of osteoarthritis. J Rheumatol 1997; 24: 766-7.
  • Brooks PM. Impact of osteoarthritis on individuals and society: how much disability? Social consequences and health economic implications. Curr Opin Rheumatol 2002; 14: 573-7.
  • Reginster JY. The prevalence and burden of arthritis. Rheumatology (Oxford) 2002; 41 (Supp 1): 3-6.
  • Filardo G, Kon E, Longo UG, Madry H, Marchettini P, Marmotti A, Van Assche D, Zanon G, Peretti GM. Non-surgical treatments for the management of early osteoarthritis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2016;24(6):1775-85.
  • Hunter DJ. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 2015;372(11):1040–1047
  • Caplan AI, Dennis JE. Mesenchymal stem cells as trophic mediators. J Cell Biochem 2006;98:1076–84.
  • Pagani S, Borsari V, Veronesi F, Ferrari A, Cepollaro S, Torricelli P, Filardo G, Fini M.
    Increased Chondrogenic Potential of Mesenchymal Cells From Adipose Tissue Versus Bone Marrow-Derived Cells in Osteoarthritic In Vitro Models. J Cell Physiol. 2017 Jun;232(6):1478-1488.
  • De Girolamo L, Kon E, Filardo G, Marmotti AG, Soler F, Peretti GM, Vannini F, Madry H, Chubinskaya S. Regenerative approaches for the treatment of early OA. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2016 Jun;24(6):1826-35.