Sperimentazione sulle staminali, un pò di chiarezza

Complimenti per il vostro lavoro!

Quello che io non capisco della storia Stamina è come sia stato possibile trattare decine di pazienti senza seguire l'iter che tutti seguono. Inclusa la stipula di un' assicurazione. Io per fare uno studio non di una nuova terapia ma solo di verifica della cardiotossicità di un farmaco usato di routine o dovuto chiedere la stipula di un' assicurazione solo perché i pazienti venivano sottoposti a test da sforzo (ma anche per fare dei prelievi venosi in più rispetto alla routine il Comitato etico chiede l'assicurazione).


E l' unico articolo pubblicato da Andolina (unico autore! Fa tutto lui alla Stamina Foundation?) sulla loro esperienza, dopo anni, parla di 4 (quattro!) bambini, che miglioravano un po' dopo 3 settimane dall' iniezione di cells staminali e richiedevano iniezioni mensili per mantenere l'effetto, che era solo transitorio. Tanto che conclude dicendo che probabilmente non è un effetto "rigenerativo" ma "farmacologico". Boh!



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24298357

E senza degli studi preliminari sull'animale che dimostrassero il razionale, e la safety. Tra l'altro, sono stati trattati dei bambini!


Io seguo (perché è un mio amico) le pubblicazioni del prof. Macchiarini (un pioniere della medicina rigenerativa), che ha lavorato anni sugli animali prima di lanciarsi a fare il trapianto di trachea riepitelizzata con cellule staminali autologhe.
E ha pubblicato decine di articoli in cui spiega per filo e per segno i metodi, le prove in vitro e sull'animale, i difetti riscontati e i miglioramenti apportati analizzando i problemi riscontrati.

Anche lui sta lavorando sulla rigenerazione del tessuto nervoso, ma senza mandare in piazza i pazienti, semplicemente lavorando (con un ampio gruppo di collaboratori, in laboratori ben attrezzati) e pubblicando:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23473965

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22901964

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24161821

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24215734

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23473965

Grazie del tuo commento Chiara. Già, anche io credo che tutti i ricercatori seri (e sono tanti) lavorano in silenzio, senza mandare in piazza i pazienti, ma come sappiamo fa più rumore un albero che cade che una foresta che cresce.
Tuttavia mi sembrava giusto fare un pò di chiarezza nella maniera più oggettiva possibile, perchè a mio avviso certe sperimentazioni gettano ombre e sospetti su un mondo della ricerca che è nella maggior parte dei casi pulito, trasparente e soprattutto non profit, mosso dalla molla del puro interesse di ricerca e amore della scienza e non per scopi di lucro. Credo sia giusto che anche chi lavora in silenzio trovi la voglia ed il tempo di prendere "carta e penna" e far sentire la propria voce.

Complimenti per il vostro lavoro e per questo utilissimo contributo sul nostro Sito, che contribuisce a fare chiarezza su un argomento molto (e male) discusso sui media.

C' è un bellissimo blog su Medbunker:

http://medbunker.blogspot.it/2013/11/stamina-e-guarigioni-la-salute-ai-tempi.html

E' un po' lungo, ma spiega nei dettagli un sacco di cose...

Utile, interessante e ben articolato. Anche io avevo visto quel servizio delle Iene di cui si parla, e non mi era proprio piaciuto il modo di impostare il servizio. I giornalisti hanno una grande responsabilità tra le mani nel momento in cui fanno informazione. La devono usare con molta prudenza.

Credo però che non si debba sottovalutare anche l'altra faccia della medaglia e occorra capire perché tante persone non comprendano i "no" del ministero.

In quanti difendono il presunto metodo "stamina", infatti, è verosimile che ci sia qualcosa in più della ovvia e comprensibile necessità di aggrapparsi alla speranza. Non troviamo per questo solo familiari di pazienti, ma anche medici e personalità del mondo scientifico.

La ricerca scientifica ufficiale a volte ha infatti prematuramente rigettato (e tacciato erroneamente di ciarlataneria) metodi e prassi che poi nel tempo si sono rivelate - con tante scuse - utili e terapeutiche. Ricordate ad esempio il famoso "olio di Lorenzo"?

La maggior parte delle scoperte di nuovi farmaci, inoltre, non è avvenuta seguendo il processo descritto, ma per lo più casualmente, in modo trasversale, cercando altro, si sono trovate risposte ad altro ancora.

Soprattutto li dove una scoperta avrebbe un forte impatto economico, oltre che clinico, il dubbio è quanto meno lecito e occorrerebbe pertanto una maggiore cautela anche nel rigettare le proposte, che in questo caso non c'è stata, come il TAR ha dimostrato.

Nel valutare ed esporre con oggettività risultati di una nuova terapia, è possibile ed umano che il/i ricercatore/i coinvolto/i sia più o meno inconsciamente condizionato, in base a quanto sia il ritorno economico della sua "novità terapeutica".
Diverso è il caso di chi cerca di convincere il mondo scientifico della bontà di una nuova strada anche se non ne ricava niente in termini economici (in un certo senso come è successo per l'olio di Lorenzo che hai citato).
Sono comunque d'accordo sull'inerzia del mondo scientifico verso le novità. L'ho vissuto e lo sto vivendo sulla mia pelle per quanto riguarda la ricerca che abbiamo condotto.

@ Alessandro Raggi.

In realtà non trovo in letteratura molte conferme sull'efficacia terapeutica dell' olio di Lorenzo.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=lorenzo's+oil

Comunque in quel caso i genitori (che ne avevano i mezzi) si sono messi alla ricerca di una soluzione per una malattia rarissima di cui nessuno si occupava. Hanno organizzato convegni, hanno coinvolto esperti della materia, e l' idea dell' olio aveva un razionale (come la dieta senza glutine nella celiachia).
Nel caso di Stamina, pare che l'dea di fondo sia di rigenerare le cellule nervose utilizzando le staminali. Un' idea assolutamente non originale (sono anni che se ne parla. Ricorgate Ambrogio Fogar che voleva andare in Cina o in Corea dove c'era uno che diceva che le usava?). Il problema è trovare il modo di stimolare le staminali a differenziarsi in neuroni e dimostrare che questo è avvenuto. Ci sono decine e decine di ricercatori in tutto il mondo che lavorano da anni su questo problema, che si riuniscono in convegni in cui si scambiano informazioni. E' mai possibile che la soluzione magica la abbiano trovata due biologi russi che hanno pubblicato solo su riviste russe?

Il prof. Macchiarini ha pubblicato tutti i suoi studi, per anni, partendo dallo studio in vitro e sugli animali, prima di arrivare trapiantare una trachea con mucosa generata dalle staminali del ricevente. E ha documentato il risultato nei dettagli.
L' unico articolo di Andolina lo hai letto? E' la vaghezza assoluta.
E -soprattutto- parla di miglioramenti transitori, che scompaiono dopo 30 giorni. Poi, in piazza, dice che salva i bambini dalla morte, che li cura.

E il Vannoni che scrive sui siti animalisti "Non ho voluto utilizzare gli animali per sperimentare, per non imporre loro inutili sofferenze"?

E' proprio per i motivi che tu hai riassunto che avevo deciso di postare questo mio iniziale articolo sul blog.

@Chiara Lestuzzi,
non vorrei contraddirti, ma seppur non medico, so anch'io per certo esservi ormai unanimità nel mondo scientifico (fatti salvi alcuni) sul'efficacia dell'Olio di Lorenzo nel ritardare i progressi degenerativi della malattia.

Ad ogni modo io non sono entrato minimamente nel merito dell'efficacia SI/NO dl presunto "metodo stamina" e ho fiducia in quanto esposto da Alessandro Schiavetta.

La mia considerazione è di carattere più generale e riguarda la difficoltà del mondo scientifico, una parte di esso per fortuna, ad approcciarsi alle novità ed alle intuizioni creative senza spirito preconcetto. Oltre che l'umana tendenza a lasciarsi influenzare (da una parte e dall'altra) laddove le ricerche possano poi avere impatti economici molto pesanti come potrebbe essere nel caso di stamina.

@ Alessandro Raggi.

Anche io avevo sentito questa storia del riconoscimento dell' efficacia dell' Olio, ma l'ho sentito nella stampa non specialistica.

Quando sono andata a verificare (vedi il link qui sopra a PubMed) ho scoperto che non pare proprio che ci sia unanimità nel mondo scientifico sull' efficacia dell' olio di Lorenzo, almeno non per quel che riguarda la malattia neurologica.

Nel 1993 è apparso sul NEJM un articolo in cui era stato provato su pazienti sintomatici e in fase preclinica:
METHODS: We conducted an open trial in 14 men with adrenomyeloneuropathy, 5 symptomatic heterozygous women, and 5 boys (mean age, 13 years) with preclinical adrenomyeloneuropathy. The patients ate a low-fat diet and received daily doses of glycerol trioleate oil (1.7 g per kilogram of body weight) and glycerol trierucate oil (0.3 g per kilogram). Clinical manifestations, cerebral and spinal cord magnetic resonance imaging (MRI) scans, nerve conduction, and brain-stem auditory and somatosensory evoked potentials were studied prospectively over 18 to 48 months. Plasma levels of very-long-chain fatty acids and the side effects of erucic acid were monitored monthly.

RESULTS: By week 10, plasma very-long-chain fatty acid levels declined nearly to normal. Nonetheless, over a mean follow-up of 33 months none of the 14 men with adrenomyeloneuropathy improved. In nine men there was functional deterioration, coincident in four with new cerebral lesions on MRI. In a single patient there was a reduction in cerebellar demyelination, but without clinical improvement. In one of the five asymptomatic boys signs of myelopathy developed. There were no changes in the symptomatic heterozygous women. There was some improvement in peroneal-nerve conduction, but no detectable clinical improvement. Conduction to the parietal cortex (T12-P37 interpeak latency) worsened in both the symptomatic men and the boys with preclinical adrenomyeloneuropathy. There was no change in other somatosensory evoked potentials or in brain-stem auditory evoked potentials. Asymptomatic thrombocytopenia (< 100,000 cells per cubic millimeter) was noted in six patients.

CONCLUSIONS: In this open trial we found no evidence of a clinically relevant benefit from dietary treatment with oleic and erucic acids ("Lorenzo's oil") in patients with adrenomyeloneuropathy.

In questo articolo recente (Lipids Health Dis. 2011 Aug 26;10:152) scrivono:

Although different therapies have been employed to treat X-ALD, there is currently no cure. Recent articles suggest cholesterol management as a potential treatment. (...) Another alternative therapy consists of Lorenzo's oil (LO) (mixture of oleic and erucic acid) in combination with a diet low in VLCFA. Although VLCFA plasma levels of ALD patients were lowered within 4 weeks after treatment with LO [6], no improvement of neurological symptoms has been reported in the literature [7].

In un altro articolo del 2011 (Is subclinical adrenal failure in adrenoleukodystrophy/adrenomyeloneuropathy reversible? J Endocrinol Invest. 2011 Nov;34(10):753-6). scrivono:

BACKGROUND: X-linked adrenoleukodystrophy/adrenomieloneuropathy (ALD/AMN) is a progressive neurodegenerative disorder due to mutations in the ABCD1 gene encoding the ABC transporter ALDP. Mutations in ALDP impair peroxisomal &#946;-oxidation of very long chain fatty acids (VLCFA), resulting in elevated levels of VLCFA in plasma, nervous system, and adrenals. Lorenzo's oil, combined with VLCFA- poor diet, normalizes plasma VLCFA within 1 month, but it does not prevent the progression of pre-existing neurological symptoms. No previous study analyzed the effect of Lorenzo's oil therapy on adrenal function.

AIM: To investigate short-term effects of Lorenzo's oil, combined with VLCFA- poor diet, on adrenal function of AMN patients with early subclinical signs of adrenal failure.

SUBJECTS AND METHODS: Seven AMN subjects underwent VLCFA-restricted diet combined with Lorenzo's oil (45 ml/day po), without steroid therapy, for 6 months.

RESULTS: All patients had elevated ACTH at baseline, and a significant reduction was evident after 6 months (median ACTH at baseline: 1300 pg/ml, range: 720- 2100; median ACTH at 6 months: 186 pg/ml, range: 109-320, p: 0.0156). Cortisol was normal both at baseline and after 6 months. VLCFA dropped in all patients during the 6- month follow-up, and no patient required glucocorticoid replacement therapy.

CONCLUSIONS: Adrenal insufficiency in ALD/AMN is probably due to a defective adrenal response to ACTH, related to VLCFA accumulation with progressive disruption of the adrenal cell membrane functions. In an early phase, Lorenzo's oil therapy may be able to improve VLCFA clearance and restore a normal ACTH receptor activity, and hypoadrenalism may be potentially reversible.

Da questi articoli IO capisco che l' Olio di Lorenzo:
- abbassa il livello ematico degli acidi grassi tossici
- non dà nessun beneficio sul piano neurologico
- potrebbe essere efficace nel migliorare la funzione surrenalica


Certo, se io avessi un figlio con l'adenoleucodistrofia glielo darei, perché è un supplemento alimentare che male non fa e verosimilmente fa bene ad altre funzioni generali.

Nel caso Stamina la terapia non è così "innocente" visto che prevede l'infusione intratecale ripetuta più volte all' anno di una preparazione che non si sa neanche se contenga cellule staminali in grado di replicarsi.

Come ha scritto giustamente l' autore di questo blog: la scienza richiede analisi dettagliata di metodi e risultati, non un generico "funziona".

La storia dell' Olio di Lorenzo è effettivamente una lezione che chi attualmente (stra)parla di Stamina dovrebbe considerare. Il padre di Lorenzo era convinto che la malattia di suo figlio fosse stata fermata dall' olio. E forse in quel singolo caso era vero. però la mancanza di studi randomizzati seri non permete ancora di decretare che questa terapia sia efficace.

da: Berger J, Pujol A, Aubourg P, Forss-Petter S. Current and future
pharmacological treatment strategies in X-linked adrenoleukodystrophy. Brain Pathol. 2010 Jul;20(4):845-56.

LORENZO'S OIL.Although the levels of VLCFAs in serum or cultured fibroblasts of X-ALD patients appear indistinguishable among patients affected by different disease severity, the in vivo amount of VLCFAs in particular cell types or lipid classes, such as gangliosides and other complex lipids, might play a crucial role in the mechanism underlying AMN and cerebral inflammatory ALD. In good agreement with this hypothesis, Asheuer et al (3) reported higher C26:0 levels in normal appearing white matter of patients with the childhood cerebral phenotype than in those with AMN. There is also growing evidence that oxidative stress contributes to the pathogenesis of X-ALD and that excess of VLCFAs plays a role in this process (29, 41, 81). Thus, there is a good rationale for therapies aiming at lowering VLCFAs in the central nervous system (CNS). The reduction of VLCFAs might be beneficial for all different clinical manifestations of X-ALD; the targeted molecular mechanism, however, might differ, for example, autoantigenic activity via CD1-mediated presentation of gangliosides and other lipids containing VLCFAs in the inflammatory process, vs. VLCFA as a primary cause of oxidative stress in the susceptible long cortico-spinal tracts in AMN.

Oral administration of “Lorenzo's oil,” a 4:1 mixture of glyceryl trioleate and glyceryl trierucate, combined with moderate reduction of fat in the diet, normalizes or significantly lowers the levels of VLCFA in plasma within 4 weeks (88), but its clinical efficacy and the clinical indications for its use have been controversial for more than 15 years. Based on several open clinical trials including asymptomatic and symptomatic patients, it was concluded that there is no clinically relevant benefit from dietary treatment with Lorenzo's oil (4, 103). The treatment could neither ameliorate nor arrest the rapid progression of neurological symptoms in cerebral variants of X-ALD, and asymptomatic patients have developed the severe, rapidly progressive, inflammatory demyelination (eg, (4, 103)).

However, a study involving 89 asymptomatic X-ALD patients with normal brain MRI and a mean age of 4.7 years at enrollment and a follow-up period of 6.9 ± 2.8 years suggests that substantial and consistent reduction of plasma C26:0 levels led to a twofold or greater reduction in the risk of developing the childhood cerebral form of X-ALD (71). There was a moderate reduction of platelet count in approximately 30% of patients, but this could be managed by adjustment of Lorenzo's oil dosage. The dietary therapy requires a careful supervision by a multidisciplinary team including a nutritionist to ensure that the VLCFA levels are lowered and that nutritional balance is maintained.

Köhler and Sokolowski conducted an open study on 45 men with pure AMN (53). The patients were followed for an average period of 6.3 years (range 2–12.8 years), during which 22 patients (48%) remained stable. In 84% of patients with disease progression, the progression during therapy was significantly slower than it had been during the pretreatment period. Unfortunately, it is not possible to draw definitive conclusions because of the open study design, the relatively small number of treated patients, and marked variability of AMN progression on an individual basis. Furthermore, the findings are in contradiction to earlier studies (4, 103). Lorenzo's oil teaches a lesson about how raising early hope in patients creates ethical issues that prevent double-blind studies, which in combination with the lack of knowledge concerning the molecular mechanism of a disease and the relatively low patient numbers, have led to a situation where the efficacy of a therapy is still unknown even after 20 years of use in probably more than 500 patients.

Questo è molto interessante: nel 2011 al Burlo Garofalo (l' ospedale Infantile di Trieste dove lavorava Andolina) la sperimentazione sui primi 5 bambini (imposta da un giudice) è stata sospesa su decisione del Comitato Etico per mancanza di efficacia, e i risultati sono stati pubblicati già nel 2012.

http://www.uildm.org/2012/11/26/aggiornamenti-sul-caso-stamina/