Nei giorni scorsi si è tenuto a Berlino il 34° Congresso del Comitato Europeo per il Trattamento e la Ricerca della Sclerosi Multipla (ECTRIMS) dove il Prof. Xavier Montalban, della University of Toronto, Ontario, Canada ha presentato i risultati di uno studio multi-centrico di fase 2 su un nuovo farmaco da cui emergono promettenti novità. Evobrutinib (prodotto dalla Merck Serono), farmaco a somministrazione orale, è il primo di una nuova classe di agenti che ha come target terapeutico i linfociti-B attraverso l’inibizione di una molecola chiamata tirosina-chinasi di Bruton (BTK), che traduce il segnale proveniente dal recettore sulla superficie dei linfociti B attivandone la loro attività patologica. Ai fini dell’intelligenza di questa importante acquisizione scientifica ritengo necessario soffermarmi brevemente su qualche nozione preliminare.

 

I linfociti sono globuli bianchi responsabili della risposta immunitaria e si differenziano in sottopopolazioni a seconda dell’antigene che si sviluppa sulla loro superficie di membrana (B, T, Helper, Suppressor, etc.). Nelle diverse fasi di maturazione dei linfociti B si formano le molecole CD (Cluster di Differenziazione) tra cui le CD20; questi linfociti B CD20+ sono presenti nel Sistema Nervoso Centrale dei pazienti affetti da SM, mentre sono totalmente assenti negli individui sani.

La SM è una delle più comuni malattie autoimmuni del SNC, in cui si assiste alla distruzione selettiva e coordinata della mielina che rende i neuroni incapaci di trasmettere efficacemente gli impulsi elettrici, e per lungo tempo si è ritenuto che questa malattia fosse mediata soprattutto dai linfociti T. Successivamente è stato evidenziato che i linfociti B sono una componente immunitaria necessaria nella patogenesi della SM, attraverso il rilascio di sostanze a carattere pro-infiammatorio (citochine), ed inoltre determinano la produzione di anticorpi responsabili della demielinizzazione.

Il nuovo farmaco Evobrutinib, come illustrato dal Prof. Martin Weber, dell’Istituto di Neuropatologia all’Università di Göttingen, Germania, agisce sui linfociti B senza la necessità di svuotarli, a differenza degli anticorpi anti-CD20 come ocrelizumab, talché ne blocca il ruolo patogenetico nella (SM), ed ha inoltre un effetto addizionale sui macrofagi, di cui è nota l'importanza nel mediare la neuro-infiammazione e la demielinizzazione.

Il fatto che questo farmaco abbia un meccanismo duale sia sulle cellule B che sui macrofagi rende particolarmente interessante questo nuovo approccio secondo il Dr. Jerry Wolinsky, della University of Texas Health Science Center a Houston (USA), il quale enfatizza che ciò che lo rende più interessante degli anticorpi anti-CD20 risiede nel fatto che la sua sospensione ripristina nel giro di pochi giorni la funzionalità dei linfociti B, cosa di notevole utilità per la prevenzione di complicanze quali le infezioni da germi opportunisti, che si realizzano quando si blocca la risposta immunitaria mediata dai linfociti B.

 

In questo studio sono stati inclusi 267 pazienti affetti da RRMS (SM Ricorrente Remittente) e SPMS (SM Secondariamente Progressiva) trattati random con tre differenti dosaggi giornalieri di evobrutinib (25, 75 o 150 mg) oppure con placebo o con 240 mg di dimetil-fumarato open-label. L’endpoint primario è stato fissato nella somma delle lesioni individuate con Risonanza Magnetica con gadolinio (T1 Gd+) a 12, 16, 20 e 24 settimane mentre l’endopoint secondario nella riduzione delle recidive annuali.

 

I risultati hanno mostrato che col dosaggio di 150 mg di evobrutinib si è ottenuto sia una riduzione numerica delle lesioni T2 che delle recidive, effetto non raggiunto con il dosaggio più basso che non ha mostrato sostanziali differenze rispetto al trattamento con placebo. Inoltre, come Montalban e Weber hanno puntualizzato, il trattamento è stato ben tollerato ed a nessuno dei tre dosaggi utilizzati è stata associata alcuna infezione “opportunistica” legata alla caduta dei linfociti. Questo nuovo approccio modula, in definitiva, la attivazione dei linfociti B inibendone l’auto-reattività senza bloccarne la capacità di contrastare i germi patogeni e presenta il grande vantaggio di una pronta reversibilità oltre il breve periodo di emivita del farmaco.