La malattia dell'occhio secco (DED) più del 48% delle persone dai 15 ai 55 anni e oltre il 14% della popolazione over 65 causando una riduzione della qualità della vita, costi elevati per la gestione della malattia e grossi problemi alla vista. 

Gli attuali trattamenti per DED mirano a lubrificare e controllare l'infiammazione della superficie oculare. 

Nuove terapie mirate a diversi meccanismi patogeni sono la reale speranza futura.

Questo studio recente pubblicato sul British Journal ha valutato la sicurezza e l'efficacia dei colliri con fattore di crescita del nervo umano (rhNGF) nei pazienti con DED.

Il fattore di crescita nervosa (NGF) è una neurotrofina, svolge un ruolo cruciale nella modulazione della funzione del sistema nervoso centrale e periferico, del sistema endocrino, immunitario e visivo.

Dalla scoperta dell'NGF negli anni '50, la crescente evidenza sperimentale e clinica ha dimostrato che l'NGF è un fattore essenziale per il trofismo, la sensibilità e la guarigione della cornea e della congiuntiva.

Studi clinici hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia del trattamento topico con collirio NGF stimola la guarigione e la sensibilità della ferita della superficie oculare e aumenta la produzione di lacrime e la densità delle cellule del calice congiuntivale indicando che la NGF può rappresentare un potenziale trattamento per la malattia dell'occhio secco (DED).

Attualmente, i trattamenti per l'occhio secco mirano a lubrificare gli epiteli esposti con sostituti lacrimali e a controllare l'infiammazione della superficie oculare con farmaci immunosoppressivi e steroidi.

Nuovi approcci terapeutici mirati a diversi meccanismi di DED, come compromissione della sensibilità della superficie oculare e danno epiteliale, sono altamente richiesti per migliorare i risultati clinici.

Recentemente, è stato introdotto un NGF umano r(rhNGF) prodotto da Escherichia coli per il trattamento delle malattie oculari. 

La formulazione del collirio rhNGF è stata testata con successo.

 Nel luglio 2017, l'Agenzia europea per i medicinali ha autorizzato l'immissione in commercio di colliri rhNGF (Cenegermin) per il trattamento della cheratite neurotrofica moderata e grave, una rara malattia oculare caratterizzata da compromissione della sensibilità corneale, guarigione e produzione di lacrime.

A seguito del consenso informato scritto, in questo studio sono stati arruolati solo pazienti adulti con diagnosi di DED da moderata a grave e nessuna restrizione di genere o etnia.

I criteri di inclusione erano:

(1) punteggio di colorazione verde lissamina (LG) maggiore di tre sia nella cornea che nella congiuntiva nell'occhio peggiore; 

(2) Test di Schirmer di tipo I senza anestesia ≤10 mm / 5 min e tempo di rottura del film lacrimale — TFBUT — ≤10 s. I

I criteri di esclusione erano:

  • presenza di qualsiasi malattia oculare diversa dall'occhio secco che richiede un trattamento con farmaci topici; 
  • uso di ciclosporina topica,
  • corticosteroidi topici o
  • qualsiasi altro farmaco topico per il trattamento della DED;
  • uso di lenti a contatto
  • qualsiasi infezione oculare attiva o
  • infiammazione non correlata alla DED in entrambi gli occhi;
  • anamnesi di chirurgia oculare
  • presenza o storia di qualsiasi condizione sistemica o oculare che potrebbe interferire con lo studio o con l'interpretazione dei risultati dello studio;
  • presenza o storia di gravi reazioni avverse o
  • significativa ipersensibilità a qualsiasi farmaco o composto chimico
  • Significativa allergia a farmaci o alimenti,

I risultati principali sono stati l'efficacia clinica e i parametri di sicurezza, tra cui:

 

  • Frequenza e gravità dei sintomi DED valutati dalla scala Symptoms Assessment in Dry Eye (SANDE).
  • Colorazione della superficie oculare valutata da LG utilizzando le scale NEI.
  • Produzione di lacrime valutata mediante test di Schirmer di tipo I (senza anestesia).

I risultati secondari includevano:

  • tollerabilità oculare che valuta la sensazione di corpo estraneo, bruciore / bruciore, prurito, dolore, sensazione di appiccicosità, visione offuscata e fotofobia.
  • Funzione lacrimale valutata da TFBUT e osmolarità del film lacrimale.
  • Sensibilità corneale misurata dall'estesiometria di Cochet-Bonnet.
  • OSDI.
  • Frequenza dell'uso di lacrime artificiali.

Variabili di sicurezza:

  • IOP.
  • Acuità visiva più corretta (BCVA).

 

I parametri di efficacia sono stati valutati come variazione rispetto al basale (visita di screening). 

Quaranta pazienti con DED sono stati reclutati nello studio. 

A tutti i pazienti è stata diagnosticata la secchezza oculare Non-Sjogren. 

Non sono stati osservati cambiamenti di segni vitali al di fuori dell'intervallo normale durante l'intero studio. 

I colliri rhNGF hanno indotto un significativo miglioramento dei segni e dei sintomi della DED alla fine del periodo di trattamento che è durato parzialmente fino alla fine del follow-up. 

Sia le dosi alte che basse dei trattamenti con collirio rhNGF hanno mostrato un miglioramento significativo dei sintomi DED valutati su scala SANDE e OSDI (* p <0,05). DED, malattia dell'occhio secco; rhNGF, fattore di crescita del nervo umano ricombinante; OSDI, indice delle malattie della superficie oculare; SABBIA, Valutazione dei sintomi nell'occhio secco.

I colliri rhNGF hanno ridotto il danno alla superficie oculare alla fine del periodo di trattamento, come osservato dalla colorazione LG.

Uso di collirio rhNGF ha mostrato una riduzione significativa del danno alla superficie oculare valutato mediante colorazione verde lissamina (punteggio NEI) (* p <0,05). NIE, National Eye Institute; rhNGF, fattore di crescita del nervo umano ricombinante.

La dose più elevata di rhNGF a concentrazione di 20 µg / mL ha mostrato un miglioramento della funzione lacrimale in ogni momento (* p <0,05). rhNGF, fattore di crescita del nervo umano ricombinante; TBUT, tempo di rottura del film lacrimale.

Durante la visita di follow-up (4 settimane dopo la fine del trattamento) è stato osservato un effetto duraturo dei trattamenti con collirio rhNGF, rispetto ai valori basali. In particolare, entrambi i SANDE hanno rilevato un miglioramento significativo dei sintomi DED.

Anche i segni clinici di DED sono stati significativamente migliorati durante il follow-up, come mostrato dalla colorazione della superficie oculare con LG.

Il confronto tra gli effetti clinici delle due dosi di rhNGF ha mostrato un miglioramento significativo del punteggio totale congiuntivale NEI alla fine del periodo di trattamento 

Questo studio che dimostra la sicurezza e l'efficacia del rhNGF applicato localmente in pazienti con DED. In particolare, la formulazione oftalmica topica di rhNGF sia a 4 µg / mL che a 20 µg / mL non ha rivelato problemi di sicurezza locale o sistemica e ha mostrato una buona tollerabilità nei pazienti con DED da moderata a grave. 

In questo studio, il trattamento di 4 settimane con collirio rhNGF sia a 4 µg / ml che a 20 µg / ml è stato efficace nel migliorare i danni alla superficie oculare e i sintomi dell'occhio secco. 

Questi risultati sono supportati da prove cliniche e sperimentali che dimostrano che NGF è in grado di stimolare la guarigione corneale e congiuntivale in vitro, in modelli animali di malattie oculari, nonché in pazienti affetti da ulcere corneali neurotrofiche e autoimmuni

Il coinvolgimento di NGF nei pazienti con occhio secco è stato precedentemente segnalato, poiché in questo studio i livelli di lacrimazione di NGF erano associati alla gravità del danno alla superficie oculare.

In effetti, un aumento dei livelli di NGF rappresenta una risposta fisiologica al danno tissutale, al fine di stimolare la guarigione epiteliale della superficie oculare. 

Inoltre, la NGF esercita un effetto antiapoptotico sulle cellule corneali umane, come dimostrato da Chang et al. Mostra una sovraregolazione della NGF nelle cellule epiteliali corneali sotto stress iperosmolare, un tipico meccanismo patogeno dell'occhio secco. 

L'evidenza sperimentale ha anche mostrato che la somministrazione topica di mNGF in un modello di cane dell'occhio secco è stata in grado di migliorare la guarigione della superficie oculare e aumentare la produzione di lacrime e la densità delle cellule del calice congiuntivale. 

Inoltre, i nostri dati indicano che il trattamento con rhNGF ad alta concentrazione ha aumentato significativamente la produzione e la funzione del film lacrimale. In particolare, l'effetto terapeutico su TBUT è in linea con gli studi in vitro che mostrano che NGF induce un aumento della densità delle cellule caliciformi umane e stimola la produzione e il rilascio di Mucin-5AC, che regola la stabilità del film lacrimale (valutata clinicamente da TBUT). 

I risultati hanno anche mostrato un aumento della produzione di lacrime, come dimostrato dall'aumento dei valori dei test di Schirmer. 

Questa scoperta può essere correlata con l'attività ben nota di NGF nell'aumentare la sensibilità della superficie oculare e nello stimolare il riflesso lacrimale. 

I risultati hanno mostrato che il trattamento con collirio rhNGF ha indotto un miglioramento sia dei segni che dei sintomi nei pazienti con DED osservati al primo punto (1 settimana). 

Questo rapido effetto può essere correlato ai noti meccanismi d'azione della NGF nella stimolazione della guarigione epiteliale e nella modulazione della funzione nervosa.

L'effetto terapeutico di lunga durata di rhNGF osservato in questo studio è un'osservazione intrigante che è potenzialmente spiegata dalle sue tipiche attività legate alle neurotrofine. 

In effetti, la NGF esercita un'azione trofica, tropicale e protettiva ben caratterizzata sui nervi sensibili periferici, inclusa la fornitura di trigemini della superficie oculare. 

In linea con questo, studi sperimentali e clinici hanno dimostrato chiaramente l'efficacia della somministrazione di NGF nel ripristino della sensibilità della superficie oculare e dell'integrità epiteliale corneale nei pazienti con cheratopatia neurotrofica, una malattia degenerativa della cornea causata da un danno dell'innervazione corneale. 

Possiamo ipotizzare che l'effetto a lungo termine del trattamento con rhNGF nei pazienti con occhio secco potrebbe anche essere correlato a un miglioramento della sensibilità corneale, come dimostrato dalla valutazione di Cochet-Bonnet, che rappresenta un ulteriore meccanismo nella regolazione della produzione lacrimale. Sebbene l'estesiometro di Cochet-Bonnet valuti solo la sensibilità meccanica e presenti alcune limitazioni, tra cui una bassa riproducibilità, i nostri risultati suggeriscono che l'innervazione locale può rappresentare un nuovo obiettivo terapeutico per migliorare la secchezza oculare, lamentato da oltre il 30% della popolazione anziana, e spesso associati a diabete e malattie autoimmuni. 

L'osservazione che il trattamento con collirio rhNGF ad alta concentrazione era significativamente più efficace nel migliorare la stabilità del film lacrimale (TBUT) e il danno congiuntivale rispetto al trattamento con rhNGF a concentrazione più bassa suggerisce un effetto terapeutico dose-rhNGF dose-dipendente. 

In conclusione, i risultati di questo studio dimostrano che rhNGF topico è sicuro e ben tollerato nei pazienti con DED da moderata a grave. 

Se disponibili, i risultati di studi clinici randomizzati e controllati recentemente completati su una popolazione più ampia di pazienti con DED forniranno ulteriori informazioni sull'efficacia del trattamento topico con rhNGF su segni e sintomi DED

 

ulteriori informazioni su

https://bjo.bmj.com/content/early/2019/04/02/bjophthalmol-2018-312470     

 

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