Perché non tutti i pazienti depressi rispondono agli SSRI?
Le cause e i meccanismi molecolari della depressione sono ancora in gran parte sconosciuti, tuttavia notevoli evidenze attribuiscono un ruolo importante nella genesi della patologia ad alterazioni del sistema serotoninergico.
Questa idea è supportata dal fatto che gli SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) cioè i farmaci che bloccando la ricaptazione neuronale della serotonina ne aumentano la concentrazione a livello delle connessioni neuronali, aiutano ad alleviare i sintomi di molte persone con depressione. Tuttavia, i motivi per i quali alcune persone rispondono agli SSRI, mentre altre non ne hanno beneficio, rimane un mistero difficile da svelare perché richiederebbe lo studio di oltre 300.000 neuroni che utilizzano la serotonina come neurotrasmettitore per la comunicazione, all'interno di un cervello costituito da oltre 100 miliardi di neuroni totali. Gli scienziati oggi hanno in parte superato questo ostacolo attraverso la possibilità di generare neuroni serotoninergici in laboratorio a partire dalla pelle del singolo paziente.
Riguardo la resistenza agli SSRI, fenomeno che coinvolge oltre la metà dei pazienti trattati con questo tipo di farmaci, un precedente lavoro aveva evidenziato che i pazienti non-responder agli SSRI avevano recettori per la serotonina molto più numerosi, il che rendeva i neuroni eccessivamente iperattivi in risposta alla serotonina. Lo stesso gruppo di ricercatori del Salk Institute for Biological Studies (California, USA) ha continuato ad osservare il fenomeno della resistenza agli SSRI giungendo a nuove conclusioni.
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Da uno studio clinico su larga scala effettuato su oltre 800 pazienti con diagnosi di depressione maggiore, i ricercatori hanno selezionato i casi più estremi di risposta agli SSRI ossia pazienti che sono migliorati drasticamente durante l'assunzione di SSRI e pazienti che invece non hanno visto alcun effetto. Il team di ricercatori ha prelevato campioni di pelle da questi pazienti e ne ha riprogrammato le cellule ricavando cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), ossia cellule che possono a loro volta generare pressoché ogni tipo di cellula. In questo modo è stato possibile replicare in laboratorio e studiare i neuroni serotoninergici dei singoli pazienti selezionati.
Gli scienziati hanno misurato le funzionalità biochimiche dei neuroni studiando l'enzima che sintetizza la serotonina, la proteina che la trasporta e l'enzima che la degrada, ma non ha trovato differenze significative tra i due gruppi di pazienti. Hanno invece osservato che il modo in cui i neuroni rispondevano agli SSRI era influenzato dalla loro stessa forma. In particolare, i neuroni dei non-responder avevano prolungamenti molto più lunghi rispetto ai neuroni dei responder. Inoltre hanno ritrovato che l’espressione dei geni che codificano per alcune proteine chiamate protocaderine risultava molto più bassa nei non-responder rispetto ai responder. La ridotta produzione di queste proteine sarebbe responsabile dei prolungamenti abnormemente lunghi: questi prolungamenti troppo lunghi in alcune zone del cervello provocherebbero la formazione di circuiti iperfunzionanti, mentre in altre zone del cervello sarebbero responsabili della creazione di circuiti ipofunzionanti determinando una complessiva alterazione della comunicazione serotoninergica e la conseguente non risposta ai farmaci SSRI.
I passi successivi di questa linea di ricerca dovranno essere quelli di studiare la genetica delle protocaderine con lo scopo di sviluppare test genetici che possano predire prima del trattamento quali pazienti risponderanno o meno agli SSRI. In questo modo i pazienti geneticamente destinati a non rispondere agli SSRI potranno essere individuati ancora prima del trattamento e indirizzati verso altri tipi di terapie potenzialmente più efficaci.
Bibliografia:
Krishna C. Vadodaria, Yuan Ji, Michelle Skime, Apua C. Paquola, Timothy Nelson, Daniel Hall-Flavin, Kelly J. Heard, Callie Fredlender, Yalin Deng, James Elkins, Komal Dani, Amy T. Le, Maria C. Marchetto, Richard Weinshilboum & Fred H. Gage. Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Molecular Psychiatry, 2019 DOI: 10.1038/s41380-019-0377-5
