Nell’ultima decade è stata dimostrata un’azione positiva del testosterone su numerosi organi bersaglio e recenti studi hanno evidenziato effetti benefici a breve termine in soggetti anziani al pari di quelli ottenuti in soggetti giovani

Introduzione

La terapia sostituiva con testosterone nell’ipogonadismo età-correlato (Late Onset Hypogonadism = LOH) offre a tutt'oggi minori opzioni rispetto a quella estrogenica nella donna in menopausa, per una serie di problematiche legate sia alle caratteristiche farmacodinamiche degli androgeni, sia al loro minore sviluppo commerciale.

Infatti, mentre la terapia ormonale sostitutiva nel periodo post-menopausale della donna è stata largamente e lungamente studiata negli anni ed è tutt’oggi argomento di discussione e di confronto, l’idea di una terapia androgenica sostitutiva nel maschio con LOH è di interesse relativamente recente, trovando una collocazione definita soltanto negli ultimi 15 anni.

La ragione di questo crescente entusiasmo sembra dovuta all’evidenza che se il declino età-correlato dei livelli di testosterone determina una serie di eventi sfavorevoli, la terapia androgenica sostitutiva potrebbe svolgere un importante ruolo nella prevenzione, stabilizzazione ed eventuale reversibilità di alcune di queste modificazioni d’organo.[1]  

A riprova del fatto che si sta assistendo ad un forte richiamo del’attenzione nei confronti delle problematiche maschili in questione, stanno i dati a proposito del significativo aumento delle prescrizioni mediche a base di testosterone, conseguenza di un crescente interesse per la senescenza maschile da parte della classe medica, ma anche della popolazione generale.

E’ sulla base di queste considerazioni che appare evidente la necessità di un approccio interdisciplinare verso questa condizione, che pur rappresentando una fisiologica tappa dell’esistenza di un uomo, comporta una serie di disturbi che interferiscono con la qualità di vita del soggetto nel corso dell’invecchiamento. La questione principale riguarda i possibili effetti benefici che la terapia androgenica sostitutiva potrebbe apportare nel soggetto LOH e quali rischi potrebbero invece essere correlati con un suo intervento.

 

Azione positiva del testosterone

Nell’ultima decade è stata dimostrata un’azione positiva del testosterone su numerosi organi bersaglio e recenti studi hanno evidenziato effetti benefici a breve termine in soggetti anziani al pari di quelli ottenuti in soggetti giovani. Questi aspetti sono stati recentemente e comprensivamente rivisitati e riassunti.[3]

Dati a lungo termine sull’effetto del testosterone nella popolazione anziana sono in genere limitati agli effetti sulla composizione corporea e la massa ossea,[4],[v] mentre la letteratura è sicuramente carente di dati riguardo i possibili effetti benefici sulle capacità fisiche e mentali e sul miglioramento della qualità di vita che la terapia androgenica sostitutiva potrebbe apportare a questa categoria di pazienti.

Lo scopo principale di una terapia androgenica sostitutiva è dunque quello di correggere le manifestazioni cliniche correlate al deficit androgenico, quali l’incremento della massa grassa e la riduzione della massa magra, nel tentativo di migliorare la composizione corporea e ripristinare forza e resistenza muscolare, determinare un miglioramento della densità minerale ossea, del comportamento sessuale (sia della capacità erettile che del desiderio), con ripercussioni positive sulla funzione cognitiva e sullo stato generale di benessere psichico del paziente che si accompagna inoltre ad un miglioramento della qualità della vita.[6]

Sul versante rischio sappiamo che il trattamento con testosterone aumenta l’ematocrito, ma non ci sono evidenze di altre alterazioni potenzialmente rischiose per l’uomo. Tuttavia, la preoccupazione maggiore rimane ancora oggi quella che la terapia sostitutiva con testosterone possa determinare un peggioramento della sintomatologia ostruttiva nell’ipertrofia prostatica benigna o che possa indurre il cancro della prostata.

Le ricerche cliniche effettuate sulla terapia androgenica sostitutiva in soggetti anziani hanno prodotto evidenze di molti effetti benefici e ridotti rischi, ma con una grande variabilità negli uni e negli altri, in base all’età, allo stato di salute generale dei soggetti, ai risultati attesi ed ai livelli di testosterone. Domande chiave su benefici funzionali che possano ritardare la fragilità della terza età non hanno ancora risposta.

Ad oggi, la crescente richiesta di un intervento specialistico per i disturbi della sfera sessuale nell’uomo di età avanzata, che desidera ancora una attiva e soddisfacente vita sessuale, comporta che lo specialista, attenendosi all’iter diagnostico raccomandato dalle più recenti e accreditate linee guida, effettui una valutazione dei livelli sierici di testosterone. Il frequente riscontro di bassi livelli di testosterone pertanto ci pongono di fronte alla opportunità di terapia androgenica sostitutiva in uomini anziani con un corteo sintomatologico spesso tipico dell’età e con una potenziale patologia prostatica.

Sebbene la stessa ISSAM (International Society for the Study of the Aging Male) ritiene che sia prematuro fornire delle linee guida per la diagnosi, il trattamento ed il monitoraggio della LOH, di fronte a tali quesiti lo specialista deve comunque attenersi alle raccomandazioni fornite dalle più autorevoli società scientifiche del settore. C’è infatti accordo sulle caratteristiche generali della terapia sostitutiva, ma non sul valore di testosterone che rappresenta l’obiettivo terapeutico da raggiungere.

Recentemente è stato documentato che l’efficacia della terapia sostitutiva può dipendere dalle caratteristiche del recettore degli androgeni (AR). L’effetto del testosterone su massa ossea e muscolare, fertilità e metabolismo glico-lipidico (adiposità ed obesità) è modulato in vivo in senso inversamente proporzionale dal polimorfismo delle triplette CAG (cioè all’aumentare del numero delle triplette presenti sull’esone-1 dell’AR diminuisce l’effetto di testosterone). Pertanto, una terapia sostitutiva con testosterone dovrebbe tener conto delle caratteristiche biologiche dell’AR (farmacogenetica).[7]

Inoltre, il razionale di una terapia sostitutiva con testosterone nasce dalla considerazione che se gli effetti importanti del testosterone endogeno dipendono dai suoi metabolici diidrotestosterone (DHT) e 17β-estradiolo (E2), appare evidente che la terapia con lo stesso testosterone sia la più appropriata.

 

Valori di laboratorio per intraprendere la giusta terapia

Nei soggetti a rischio (età avanzata, obesità, sindrome metabolica, diabete mellito, patologie cardiovascolari, patologie epatiche e renali croniche) o in cui si sospetta ipogonadismo in generale e LOH in particolare è obbligatoria una completa valutazione fisica e biochimica. La diagnosi di LOH deve essere basata su criteri clinici e confermata dalle misure ormonali. Innanzitutto, la necessità di effettuare almeno due misurazioni della testosteronemia, a distanza di una settimana, con prelievo ematico eseguito tra le ore 7:00 e le ore 11:00.

Risulta, inoltre, utile la misurazione sierica delle gonadotropina (LH, FSH) e della prolattina (PRL), che possono indicare il bisogno di ulteriori indagini per patologie ipofisarie. Occorre evidenziare il fatto che non esistono limiti inferiori di normalità accettati universalmente e non è chiaro se valori soglia diversi dipendano da differenze etniche o dalla diversa sensibilità dei sanitari. Vi è comunque ad oggi un accordo generale che per livelli di testosterone totale superiore ai 12 nmol/l (350 ng/dl) o testosterone libero maggiore di 250 pg/L (72 pg/mL) non è richiesta alcuna terapia sostitutiva.

Similmente, basandosi su dati ottenuti su giovani uomini, vi è consenso che per livelli di testosterone totale inferiore a 8 nmol/l (231 ng/dl) o per livelli di testosterone libero inferiori a 180 pmol/L (52 pg/mL) si è dimostrata di ampio beneficio la terapia sostitutiva. Se i livelli di testosterone si aggirano nel range intermedio (12-8 nmol/L oppure 350-230 ng/dl) è necessario misurare i livelli di testosterone libero con la dialisi all’equilibrio o ripetere la misurazione del testosterone totale accompagnata dalla Sex Hormone-Binding Globuline (SHBG) per calcolare la quota di testosterone libero mediante una formula disponibile sul sito web dell’ISSAM (www.issam.ch).59

Poiché i sintomi da deficienza di testosterone diventano manifesti tra 350-230 ng/dl, si può ritenere di trattare quei soggetti in cui si siano escluse cause alternative per i loro disturbi ed in cui sia presente una sintomatologia clinica manifesta, valutabile mediante specifici questionari validati. Non vi è invece alcuna indicazione ad eseguire tali valutazioni in pazienti che non lamentano alcun disturbo potenzialmente correlato ad un ridotto livello di androgeni .

 

Caratteristiche richieste alla molecola

Per essere considerati ideali, i preparati di testosterone per la terapia androginica sostitutiva devono presentare le seguenti caratteristiche:

a) determinare, nel soggetto in trattamento, livelli circolanti di testosterone strettamente vicini a quelli fisiologici;

b) comportare la liberazione giornaliera di testosterone simile alla produzione giornaliera dello steroide endogeno (3-10 mg/di); evitando picchi (> 800 ng/dl) e cadute (< 300 ng/dl) che superino il fisiologico andamento circadiano

c) determinare livelli di testosterone in grado di produrre normali livelli plasmatici di DHT (30-80 ng/dl, mediante la 5α-reduttasi) ed E2 (20-50 pg/ml, mediante l’aromatasi) a livello dei tessuti sensibili (genitali, cute, prostata, ossa, cervello, ecc.);

d) rispettare il ritmo circadiano del testosterone;

e) non provocare alcun effetto negativo su prostata, fegato, lipidi e sistema emopoietico e cardiovascolare;

f) soddisfare la compliance dei pazienti, i quali possano gestire autonomamente la terapia, senza ricorrere alle cure del clinico.[8]

Le opzioni terapeutiche disponibili sono rappresentate quindi esclusivamente da preparati di testosterone per via orale, per iniezione intramuscolare (a lunga ed a breve durata di azione), cerotti transdermici, preparati in gel e preparati trans buccali . Tuttavia, l’importanza di una riproduzione fedele della ritmicità circadiana del testosterone durante terapia sostitutiva rimane sconosciuta.

 

Preparati orali

I preparati orali di androgeni presentano alcuni aspetti convenienti quali flessibilità del dosaggio, possibilità di immediata sospensione e di autosomministrazione del farmaco. Tuttavia, i preparati orali presentano un rapido metabolismo intestinale ed epatico ed è dunque necessario un attento controllo dei livelli sierici di testosterone.

Il testosterone undecanoato (testosterone non-alchilato prodotto dall’esterificazione in posizione 17ß di un acido grasso a catena medio-lunga) è in grado di superare il primo passaggio epatico ed è quindi privo di epatotossicità e mantiene i livelli sierici di testosterone entro un range fisiologico.[9] 
Tale composto viene assorbito dai vasi linfatici intestinali attraverso i chilomicroni, raggiungendo il circolo sistemico mediante il dotto toracico. La somministrazione orale di testosterone undecanoato mostra elevata variabilità sia intra che interindividuale di assorbimento e di biodisponibilità.

I livelli massimi di testosteronemia vengono raggiunti in media dopo 5 ore, l’emivita è di sole 2 ore e pertanto una efficace terapia sostitutiva necessita di 180 – 240 mg distribuiti in tre o quattro somministrazioni giornaliere assunte necessariamente ai pasti. Per tali motivi la terapia con tale formulazione sembra poco idonea per il trattamento a lungo termine dell’ipogonadismo maschile.38

Altro composto per somministrazione orale è il mesterolone (1α-metil-5α-DHT). Derivato dal DHT, dopo somministrazione orale viene ben assorbito, ed è protetto dal metabolismo epatico grazie ad un gruppo metile. L’ingestione di una singola dose di 30 mg garantisce livelli sierici corrispondenti alla concentrazione fisiologica di testosterone solo per poche ore, rendendo necessario il dosaggio di 150 mg divisi in tre o quattro somministrazioni quotidiane.

Tale composto non è aromatizzabile e non può essere trasformato in E2 e come conseguenza il suo effetto androgenizzante è parziale ed è quindi ritenuto una opzione terapeutica non ottimale39 anche se più indicata a lungo termine, soprattutto nei casi in cui vi sia una concomitante ginecomastia. Inoltre, l’alchilazione in posizione 17β rende la molecola estremamente epatotossica ed inadatta alla terapia sostitutiva.

 

Preparati intramuscolari

I preparati intramuscolarivanno distinti in due categorie: gli esteri del testosterone ed il testosterone undecanoato a lunga durata d’azione.

Per gli esteri del testosterone, bisogna innanzitutto anticipare che nonostante il rapido assorbimento dopo somministrazione parenterale, il testosterone viene rapidamente metabolizzato e degradato dal fegato, avendo un’emivita plasmatica di soli 10 minuti. Quindi per raggiungere un’efficacia terapeutica è necessario modificare la struttura chimica, la modalità di somministrazione per prolungarne l’emivita, o rallentarne la quota di assorbimento; in alternativa può essere aumentata la potenza del preparato per ottenere gli effetti androgenici desiderati anche a concentrazioni più basse.

L’esterificazione del residuo 17β-estradiolo-idrossilico del testosterone con diversi gruppi carbossilici diminuisce la polarità dello steroide, incrementandone la liposolubilità. Con il crescere della lunghezza della catena laterale carboniosa, la liposolubilità del composto esterificato viene aumentata ed il rilascio rallentato. I composti esterificati una volta assorbiti sono idrolizzati in un composto biologicamente attivo identico al testosterone libero, che viene metabolizzato come l’ormone endogeno.[10]

L’aumento del DHT circolante è proporzionale a quello del testosterone non modificando oltre i valori fisiologici il rapporto DHT/testosterone. La somministrazione parenterale degli esteri del testosterone è stata a lungo considerata come il trattamento di scelta negli ipogonadismi maschili, ma non riesce a mantenere in circolo una concentrazione costante di ormone.[11] Dopo 24-48 ore da una singola iniezione infatti si osservano in circolo alti picchi di testosterone circolante, seguiti da un declino esponenziale nei giorni immediatamente precedenti alla dose successiva.

Per evitare queste ampie fluttuazioni e mantenere una testosteronemia stabilmente compresa nel range di normalità, si è cercato di aumentare la frequenza delle somministrazioni diminuendo le dosi, o di combinare esteri a diversa emivita nelle preparazioni iniettabili. Studi accurati di farmacocinetica hanno dimostrato che il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni sieriche massime è molto simile anche tra preparati a diversa durata di azione, evidenziando così i limiti delle combinazioni di esteri diversi.[12]

Gli esteri del testosterone hanno il vantaggio di essere sicuri e poco costosi e possono essere somministrati ogni 2-3 settimane, presentando però alcuni svantaggi tra cui la induzione di elevate fluttuazioni sieriche, con livelli sovrafisiologici nelle prime 72 ore e livelli ridotti già a partire dal 10-14 giorno. Tali alterazioni possono a loro volta indurre analoghe oscillazioni sul tono dell’umore e possibile insorgenza di sensibilità mammaria e ginecomastia.[13]

I preparati più utilizzati sono il testosterone propionato, a breve durata d’azione, che richiede somministrazione giornaliera ed è quindi poco utilizzato, il testosterone enantato e il testosterone cipionato, a lunga durata d’azione, che vengono somministrati ogni 10-21 giorni per mantenere livelli di testosterone nel range fisiologico, oppure esteri di testosterone utilizzati in associazione tra loro, in quanto sfruttando le loro diverse emivite, si possono garantire livelli sierici di testosterone più stabili.42

Attualmente, la più giovane formulazione parenterale di testosterone undecanoato da somministrare ogni 12 settimane può rappresentare un trattamento promettente nel lungo termine.38

Il testosterone undecanoato disciolto in olio di castoro e somministrato per via parenterale, è da considerare il prodotto con azione prolungata che meglio soddisfa i criteri per la terapia cronica. Dopo la sperimentazione in Cina, il testosterone undecanoato è utilizzato in Europa da 10 anni, ma è stato immesso nel mercato italiano da alcuni anni. Lo schema terapeutico prevede un’iniezione intramuscolare profonda iniziale che va ripetuta dopo 6 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane, con controllo del testosterone dopo 10 settimane (prima della 4° somministrazione).

Il valore del testosterone plasmatico guida il “timing” delle successive somministrazioni:

• se il terstosterone è < 290 ng/dl, le somministrazioni devono essere effettuate ogni 10 settimane;

• se il testosterone è > 430 ng/dl, le iniezioni sono effettuate dopo 14 settimane.

Con tale modalità il testosterone non è mai stato riscontrato sopra o sotto i limiti della normalità, così come avviene per gli altri esteri di testosterone. La concentrazione massima riscontrata è di 920 ng/dl (con un’emivita di 70 giorni), inferiore ai preparati transdermici di testosterone alle dosi di 100 mg/die, ma superiore a quelli transdermici di testosterone di 50 mg/die ed ai cerotti di 5 mg/die.

I metaboliti attivi del testosterone, quali DHT e E2, non eccedono i limiti fisiologici, le gonadotropine risultano stabilmente soppresse e la SHBG rimane stabile per tutta la durata della somministrazione. Inoltre, tale formulazione risulta altamente efficace nell’eliminare la sfavorevole fluttuazione dei livelli sierici di testosterone che si verificano inevitabilmente con le altre formulazioni intramuscolo.

Il testosterone undecanoato a lunga durata d’azione è stato confrontato, in un recente studio, con la più classica terapia iniettiva di esteri di testosterone (250 mg i.m. ogni 21 giorni). I due preparati sono risultati ugualmente efficaci nell’incrementare desiderio sessuale e numero di erezioni ed eiaculazioni, nel ridurre colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceridi; i due prodotti determinavano un lieve incremento dei livelli di PSA e del volume della prostata.

Sebbene non vi fossero differenze statistiche, il testosterone undecanoato presentava due vantaggi sostanziali rispetto agli esteri di testosterone: l’assenza di incremento dell’ematocrito sopra i valori fisiologici e la cinetica costante che comportava una maggior accettazione da parte del paziente.

In conclusione, il testosterone undecanoato è da ritenere altrettanto efficace della vecchia terapia con esteri di testosterone per quei casi di ipogonadismo che richiedono lunghi periodi di terapia (per es. s. di Klinefelter), grazie a buona compliance e mancanza di effetti indesiderati. Infine, il testosterone undecanoato, grazie alla cinetica costante e alla capacità di inibire le gonadotropine, è da considerare l’androgeno più efficace per la terapia sostitutiva nei soggetti ipogonadici che intendono effettuare attività sportiva agonistica[14] e, in associazione ad un progestinico, per la contraccezione maschile.[15]

 

Preparati transdermici

I preparati transdermici di testosterone hanno il vantaggio di assicurare un fisiologico apporto di tale ormone nelle 24 ore del ciclo circadiano ed inoltre, a differenza della terapia iniettiva, hanno la capacità di minimizzare l’eccessiva eritropoiesi e soppressione di gonadotropine.[16]   I cerotti scrotali presentano l’inconveniente di essere scomodi, di staccarsi e di generare reazioni irritative.

Inoltre, poiché a livello scrotale ci sono alte concentrazioni di 5α-reduttasi, questi producono alti livelli di DHT alterando il rapporto DHT/testosterone con rischio di sviluppo di iperplasia prostatica; le conseguenze a lungo termine non sono note.[17] I cerotti non scrotali, di recente immissione nel mercato italiano, offrono il vantaggio di essere molto tollerati in quanto necessitano di una applicazione bi-giornaliera, senza provocare effetti collaterali a livello cutaneo e garantendo concentrazioni sieriche di testosterone stabili.

Il testosterone in gel offre gli stessi vantaggi farmacocinetici del cerotto eludendo però gli inconvenienti estetici e pratici di quest’ultimo. I soli limiti sono rappresentati dalla possibile contaminazione di altri soggetti, la resistenza all’acqua, la scarsa compliance del paziente nella terapia cronica e la mancanza di studi a lungo termine.[18]

Il testosterone in gel è una preparazione idro-alcolica all’1%, in un grammo di gel sono contenuti 10 mg di testosterone e il dosaggio giornaliero previsto è di 5-10 g di gel che va applicato su zone prive di peli; dei 50-100 mg di testosterone contenuti nel gel, ne vengono assorbiti attraverso la cute circa 5-10 mg. Recentemente è in commercio una formulazione al 2%, che presenta le stesse caratteristiche farmacocinetiche, garantendo però una maggiore concentrazione di farmaco per unità di gel e la possibilità di utilizzare un comodo dosatore.

E’ consigliata l’applicazione del farmaco dopo la quotidiana igiene personale e si sconsiglia l’immediato contatto con indumenti o persone subito dopo l’applicazione dello stesso, anche se il passaggio da persona a persona sembra essere trascurabile.[19]

Studi di farmacocinetica evidenziano che i livelli plasmatici di testosterone aumentano di circa 2-3 volte dopo due ore dalla applicazione del gel e di circa 3-5 volte rispetto ai valori basali dopo 24 ore, per tornare ai valori di partenza dopo 4 giorni dall’ultima applicazione, rendendo l’impiego di tale formulazione molto sicura in caso di insorgenza di effetti collaterali. E’ evidente, quindi, che già dopo il primo giorno di terapia il soggetto ipogonadico raggiunge livelli di testosterone sierico nel range della normalità.[20]

I profili di efficacia e sicurezza del testosterone gel sono sovrapponibili a quelli delle altre formulazioni e il vantaggio che emerge da studi comparativi è che il testosterone gel è assolutamente privo di effetti collaterali legati alla modalità di somministrazione, vale a dire fenomeni cutanei di vario genere.[21],[xxii]

 

Preparati transbuccali

Uno degli ultimi nati è il testosterone ad assorbimento transbuccale, capacità che permette al testosterone di saltare l’assorbimento intestinale (con elevata conversione in prodotti 5α ridotti come il DHT) ed il passaggio epatico (che comporta un significativo catabolismo dello steroide).   Il picco del testosterone viene raggiunto in 30 minuti. Tali preparati ad uso buccale vengono applicati a livello del incavo dell’incisivo, ma presentano l’inconveniente di dover essere applicati due volte al giorno nella terapia sostitutiva ed una scarsa compliance del paziente che spesso lamenta una scarsa adesività.

 

CONTROINDICAZIONI E POTENZIALI RISCHI CORRELATI ALLA TERAPIA SOSTITUTIVA CON TESTOSTERONE

Il trattamento sostitutivo con testosterone è caratterizzato in genere da una notevole sicurezza e da scarsi effetti collaterali. Le indicazioni alla terapia, le controindicazioni ed i possibili effetti collaterali devono essere sempre e comunque accuratamente valutati, risultando fondamentale seguire il paziente nel tempo attraverso le opportune valutazioni clinico-laboratoristiche.

La ghiandola prostatica rappresenta un classico tessuto bersaglio della terapia androginica sostitutiva e ciò ha suscitato l’interesse sul possibile impatto che questa possa avere sullo sviluppo di una iperplasia prostatica benigna (IPB) e/o cancro prostatico. Una storia di cancro prostatico è una controindicazione assoluta alla terapia sostitutiva con testosterone, ed in qualunque sospetto di patologia prostatica la terapia androginica non deve essere intrapresa finchè non sia stata chiarita la natura (benigna o maligna) di tale processo.

I trial clinici finora condotti in pazienti ipogonadici trattati a dosi sostitutive non hanno messo in evidenza un incremento significativo di cancro della prostata. Secondo le raccomandazioni dell’ISSAM una esplorazione rettale digitale (DRE) ed il dosaggio del PSA (antigene prostatico specifico) sono mandatari in uomini di età superiore ai 40 anni, prima di iniziare un trattamento sostitutivo, con cadenza trimestrale per il primo anno di trattamento ed ogni 6 mesi successivamente. Per gli uomini di età superiore ai 50 anni è raccomandato ulteriormente l’esecuzione di un’ecografia prostatica transrettale prima di iniziare il trattamento con testosterone, e controlli di PSA e DRE con le stesse modalità dei soggetti più giovani.

L’effetto collaterale più importante legato alla terapia con androgeni nell’anziano è la possibile esacerbazione di un’eventuale patologia prostatica già presente. In soggetti ipogonadici giovani la terapia sostitutiva con testosterone determina un aumento del volume prostatico paragonabile a quello di uomini eugonadici di pari età,[23] mentre nell’anziano comporta un minimo aumento volumetrico ed un modesto incremento del PSA.[24],[xxv]

L’IPB non ostruttiva non costituisce una controindicazione alla terapia suppletiva con androgeni. In numerose casistiche non è stato possibile evidenziare alcun effetto avverso urinario (come l’ostruzione urinaria, la riduzione del flusso o l’incremento del volume residuo) in corso di terapia sostitutiva con testosterone. Recenti studi hanno infatti dimostrato una riduzione della sintomatologia legata a LUTS (Low Urinary Tract Symptoms) e dei segni clinici di ostruzione al deflusso urinario, valutati mediante questionario validato IPSS (International Prostate Symptom Score) in soggetti affetti da IPB trattati con testosterone.

Per contro, la forma ostruttiva severa ed il carcinoma prostatico, ovviamente, rappresentano due chiare controindicazioni. Tuttavia, recenti osservazioni hanno evidenziato una correlazione inversa tra i livelli circolanti di testosterone libero e incidenza del carcinoma prostatico e che bassi livelli di testosterone libero sono più frequentemente associati a forme neoplastiche più aggressive.[26]

Studi più recenti hanno, invece, ben evidenziato quanto non ci siano evidenze convincenti sull’azione deleteria in seguito alla normalizzazione dei livelli sierici di testosterone in pazienti con diagnosi sospetta o accertata di carcinoma prostatico.[27] Ad ogni modo, nonostante queste innovative osservazioni aprano larghi spazi di discussione e diano nuovi spunti alla ricerca e alle prospettive future, attualmente il carcinoma prostatico rimane una assoluta controindicazione alla terapia con androgeni.

Un problema a parte è rappresentato dal carcinoma prostatico subclinico, che è molto frequente nella popolazione anziana e non è diagnosticabile mediante l’esame clinico, i parametri di laboratorio e l’ecografia transrettale, ma soltanto con esame bioptico. Solo una piccola percentuale di queste forme subcliniche evolve in carcinomi clinicamente evidenti e al momento non è noto se la terapia suppletiva con testosterone possa accelerarne la crescita, così come non è noto se il testosterone sia un fattore di iniziazione della degenerazione in senso neoplastico.

L’effetto stimolatorio del testosterone sull’eritropoiesi è ampiamente documentato. Sebbene un modesto incremento di emoglobina ed ematocrito nell’anziano possa assumere significato positivo, qualora i valori di quest’ultimo superino il 52% è necessario interrompere il trattamento per il concreto rischio di insorgenza di eventi trombotici. Il trattamento può essere ripreso a dosi inferiori allorquando la conta eritrocita ria, i livelli di ematocrito e di emoglobina sierica siano rientrati nel range di normalità[28],[xxix] Fino ad ora, comunque, le segnalazioni a riguardo sono relative a dosaggi soprafisiologici.[30]

Anche se sembra che il testosterone non comporta l’insorgenza della sindrome delle apnee notturne,[31] questo fenomeno è molto diffuso nella popolazione anziana e deve essere considerato una controindicazione alla terapia con androgeni, come anche le patologie respiratorie a carattere ostruttivo. Queste ultime, inoltre, devono essere considerate della controindicazioni assolute soprattutto se interessano soggetti in abbondante sovrappeso e forti fumatori, anche se studi clinici hanno dimostrato che tale sindrome regredisce a seguito della sospensione della terapia allo stesso modo dell’eritrocitosi.

La tendenza alla ritenzione idrica non rappresenta, di per sé, una controindicazione all’uso suppletivo di androgeni, ma lo diventa se associata a scompenso cardiaco, ipertensione arteriosa e insufficienza renale.

L’epatotossicità è rara e si presenta in relazione all’assunzione protratta di dosi massicce di testosterone undecanoato.[32]

La ginecomastia è un effetto collaterale di carattere benigno della terapia con testosterone ed è molto più frequente nei soggetti obesi che nei soggetti ipogonadici non obesi. Essa è infatti la conseguenza dell’aromatizzazione periferica del testosterone a livello del tessuto adiposo mammario. A tale proposito, è utile ricordare che una controindicazione assoluta al trattamento con testosterone è rappresentata dal carcinoma mammario.

In ultimo, è noto che dosaggi soprafisiologici di testosterone determinino una soppressione della spermatogenesi, aspetto, questo, che non è tra i più rilevanti nell’anziano.

E’ fondamentale seguire strettamente i pazienti in terapia sostitutiva con androgeni, in virtù di quegli effetti collaterali che, con maggior rischio, possono interessare il soggetto anziano. Ogni sei mesi va effettuato un esame clinico della prostata, mediante esplorazione rettale digitale, un controllo di PSA totale e libero ed una valutazione di ematocrito e assetto lipidico.

Ogni incremento del PSA oltre 0.75 ng/ml, in due controlli consecutivi, rispetto al controllo precedente o il riscontro di valori superiori a 4 ng/ml,[33] richiede ulteriori indagini ed una eventuale biopsia prostatica.

Un altro effetto del testosterone che ne può limitare l’utilizzo è il riscontro di un ematocrito superiore al 51% (policitemia) che rende necessaria una riduzione del dosaggio o la completa sospensione del trattamento. Effetto collaterale non privo di significato clinico in quando in grado di aumentare il rischio di ischemia cerebrale.[34]

Sarebbe utile, infine, seguire il follow-up dei pazienti in terapia sostitutiva con androgeni effettuando oltre alle indagini di primo livello, quali esplorazione rettale, PSA ed emocromo, fondamentali per la valutazione dei parametri di sicurezza, anche indagini di secondo livello, quali MOC, DEXA e test psico-neuro-dinamici, utili per valutare gli eventuali benefici del trattamento a carico della densità minerale ossea, della composizione corporea e della qualità di vita.

 

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