Compreso il meccanismo che causa la SLA

Dr. Mauro ColangeloData pubblicazione: 16 febbraio 2018

slaE’ necessaria una sintetica premessa di biologia cellulare per comprendere il significato di questo articolo. Le cellule del Sistema Nervoso Centrale provvedono allo smaltimento dei prodotti di rifiuto del loro catabolismo attraverso un sistema affidato ai corpuscoli intra-cellulari detti lisosomi. Perché questi organuli possano essere correttamente costruiti ed esplicare la loro funzione è necessaria nella loro costituzione la presenza di una proteina alla cui sintesi è devoluto il gene C9 (più correttamente definito come C9ORF72). Se si verifica una mutazione del gene C9 ne consegue una limitata formazione di lisosomi e quindi si accumulano proteine citotossiche che sono eccitate in modo abnorme dal neurotrasmettitore glutammato tanto da determinare il fenomeno conosciuto come “eccitazione tossica” (excitotoxicity) che innesca una reazione a catena che causa un danno cellulare irreversibile e la morte cellulare. Da quanto si è detto si desume che una mutazione a carico del gene C9 diviene causa di un aumentato rischio di malattie neuro-degenerative. Uno studio pubblicato sulla Rivista Neuron (Vol. 72, Issue 2, p 257-268, 20 Ottobre 2011) giungeva alla conclusione che una mutazione genetica fosse la causa più comune sia della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sia della demenza frontotemporale (FTD), dato che a essi si può far risalire almeno un terzo di tutti i casi familiari di SLA e FTD all'interno della popolazione europea.

Sul dato acquisito che SLA e FTD siano riconducibili a ridotta capacità dei neuroni di liberarsi delle sostanze tossiche per riduzione dell’attività dei lisosomi (cellular janitors) dovuta a mutazione del gene C9, è stato condotto uno studio da Shaoyu Sebastian Lin e Justin Ichida presso la Keck School of Medicine e la New York Stem Cell Foundation pubblicato il 12. Febbraio. 2018 su Nature Medicine.

Per comprendere a fondo il meccanismo con cui una quantità insufficiente di lisosomi causi un accumulo di detriti tossici che causa la morte del motoneurone, i ricercatori hanno preso campioni di sangue da pazienti affetti da SLA, con documentata mutazione del gene C9, e campioni di sangue da individui sani. Con la tecnica di editing genetico Crispr/Cas9 (acronimo di clustered regularly interspaced short palindromic repeats e dal nome della proteina Cas9 associata al Crispr), che è uno strumento multiuso con cui si possono modificare tutti i geni che si vogliono, hanno riprogrammato queste cellule trasformandole in motoneuroni. Successivamente, nelle cellule provenienti da individui sani hanno cancellato il gene C9.

Questi motoneuroni sia di pazienti SLA che di individui sani senza il gene C9 mostravano insufficiente formazione della proteina legata all’attività del gene C9 e necessaria per la struttura dei lisosomi.

A questo punto, i Ricercatori hanno aggiunto alle colture cellulari la proteina la cui sintesi è indotta dal gene C9 ed hanno constatato assenza di degenerazione. Sulla scorta di questa scoperta sui meccanismi cellulari alla base della degenerazione dei neuroni nelle forme genetiche di SLA e FTD, che individua il ruolo chiave del sistema lisosomiale C9-dipendente, i Ricercatori hanno cominciato a saggiare in vitro migliaia di potenziali farmaci che mostrino attività sui lisosomi, per individuare quelli in grado di rallentare o bloccare la degenerazione dei motoneuroni dapprima in laboratorio nelle capsule di Petri per poterne poi valutare gli effetti sui pazienti.

La SLA o malattia di Lou Gehrig è una malattia progressiva ed attualmente incurabile, che colpisce oggi circa 200 mila persone in tutto il mondo (in Italia ne sono affetti 3500 individui con circa 1000 nuovi casi l’anno), ma il cui numero secondo uno studio pubblicato su Nature nel 2040 potrebbe arrivare a oltre 370mila. 

Autore

maurocolangelo
Dr. Mauro Colangelo Neurologo, Neurochirurgo

Laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 presso Università Napoli.
Iscritto all'Ordine dei Medici di Napoli tesserino n° 11151.

17 commenti

#1
Specialista deceduto
Dr. Giovanni Migliaccio

Caro Mauro, ancora una volta ti sei prodigato a divulgare una ricerca seria su due delle più gravi malattie neurologiche ancora incurabili.
Noi e chi fra gli utenti leggerà l'articolo non potremo che guardare a un futuro, forse neanche troppo lontano, con ottimismo.
Grazie e buon lavoro

#2
Dr. Mauro Colangelo
Dr. Mauro Colangelo

Grazie Giovanni, che le tue parole siano di prospero vaticinio!

#3
Dr. Antonio Ferraloro
Dr. Antonio Ferraloro

Grazie per l'articolo, Mauro, speriamo che presto si arrivi, non dico a guarire, ma almeno a bloccare la malattia in fase iniziale quando ancora i deficit sono minimi. Come sempre un ottimo articolo.

#4
Dr. Mauro Colangelo
Dr. Mauro Colangelo

Grazie del tuo cortese commento Antonio. Come tu ben sai, il futuro della Medicina passa attraverso la comprensione genetica delle malattie, e sotto questo punto di vista il lavoro che ho riportato sembra uscito da un racconto di Giulio Verne!

#5
Utente 481XXX
Utente 481XXX

Secondo la mia opinione da paziente di SLA (pALS, sporadica) l’articolo è fuorviante per i seguenti motivi:
• Solo pochissime SLA hanno il gene C9 modificato (la mia non appartiene a nessun gene conosciuto, soprattutto il C9 NON è modificato).
• Non dice il perché il C9 si modifica, che sarebbe la VERA causa per SLA di origine genetica tipo ‘C9ORF72’!
• Scrive:’Uno studio pubblicato sulla Rivista Neuron (Vol. 72, Issue 2, p 257-268, 20 Ottobre 2011) giungeva alla conclusione che una mutazione genetica fosse la causa più comune sia della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sia della demenza frontotemporale (FTD), dato che a essi si può far risalire almeno un terzo di tutti i casi familiari di SLA e FTD all'interno della popolazione europea.’ Appunto, dato che SOLO il 5% di tutti i casi di SLA sono di tipo familiare (SOD1,C9 Etc.) e il 95% sporadica, 1/3 del 5% è appena 1,66% di tutti i casi dovuti a mutazione genetica. Questa, anche se fosse, vi sembra La percentuale per mettere un titolo che dice ‘scoperta la causa della SLA?
Avrei molte altre cose da obbiettare ma potrei annoiarvi e poi ho da fare, mi fermo qui.

#6
Dr. Mauro Colangelo
Dr. Mauro Colangelo

Egregio Utente,
La ringrazio per aver letto l'articolo e per averlo commentato. Come anche Lei sa, purtroppo, sono ancora sconosciute sia la causa della SLA non associata ad alcun fattore noto di rischio che di quella legata ad una mutazione genetica. L'articolo vuole solo divulgare la scoperta del meccanismo con cui, nei casi di accertata origine genetica, viene a crearsi la degenerazione del motoneurone, nel quale risulta carente il sistema di smaltimento dei prodotti catabolici. Ciò potrebbe auspicabilmente spianare la via a future strategie terapeutiche.

#7
Ex utente
Ex utente

Buongiorno Dottor Mauro Colangelo, ho sempre avuto modo di ringraziarLa per aver avuto la possibilità di indicare il mio parere sulle cause di alcune malattie degenerative, e, auspicando ancora la Sua riflessione, dopo una ricerca svolta studiando autonomamente, vorrei indicare (mi scuso per le ripetizioni) il mio pensiero riguardo alla causa della malattia neurodegenerativa Sclerosi Laterale Amiotrofica.
A mio parere per capire le cause della SLA è necessario iniziare considerando la Epidemiologia della SLA: certamente sappiamo che, ci sono alcune attività occupazionali di lavoro o sportive praticando le quali la SLA si riscontra più frequentemente rispetto alla media della popolazione.
Faccio un breve elenco di attività lavorative svolgendo le quali si è riscontrata la SLA.
CONTADINI
soprattutto Persone i quali negli anni precedenti scavavano buche nel terreno con attrezzi manuali per la piantumazione di alberi da frutta o rimboschimento. Possiamo capire che, scavando manualmente le buche la respirazione può essere transitoriamente insufficiente, la Persona, a causa dello sforzo fisico, svolge il lavoro manuale con frequenti APNEE, causandosi in questo modo la ripetuta carenza soprattutto di Ossigeno Disciolto Paramagnetico (diminuzione della pO2 arteriosa) generatore di energia elettrochimica nel Cervello, necessaria per la generazione degli Impulsi Elettrochimici (potenziali d'azione) del Sistema Nervoso Centrale, del Cuore, e dei Muscoli.

SALDATORI
Persone che devono concentrarsi per eseguire le saldature, e appare chiaro che, concentrandosi per svolgere le saldature la respirazione può essere transitoriamente insufficiente, la Persona svolge il lavoro della saldatura con frequenti APNEE.

SCARICATORI DI PORTO
Nei decenni trascorsi e in parte anche in questi anni, alcune Persone, hanno il compito di trasportare pesi manualmente, capiamo tutti che, quando si sollevano e si trasportano i pesi la respirazione può essere transitoriamente insufficiente, durante la giornata di lavoro, a causa degli sforzi fisici possono verificarsi frequenti APNEE, causando conseguentemente la RIPETUTA carenza di Ossigeno al Cervello la quale provoca il deterioramento soprattutto dei Motoneuroni e altre Cellule della Corteccia Cerebrale causando in questo modo la SLA.
Possiamo capire che, qualunque lavoro affaticante e continuato nei mesi e negli anni, può causare la ripetuta carenza di Ossigeno nel Cervello provocando conseguentemente la Sclerosi Laterale Amiotrofica.

Ci sono poi delle attività sportive svolgendo le quali la SLA si riscontra più della media, le conosciamo tutti, alcune attività sportive sono:
GIOCATORI DI CALCIO
FOOTBALL
BASEBALL
MARATONETI
SOLLEVATORI DI PESI (pesistica)
E in genere attività sportive o di lavoro intense, affaticanti, e continuate le quali possiamo definire tutte ATTIVITA' ANAEROBICHE PROLUNGATE, praticando le quali la respirazione è (chi più chi meno, soggettivamente) transitoriamente insufficiente, causando in questo modo la frequente carenza di Ossigeno Disciolto nel Cervello e nei Muscoli provocando in questo modo la SLA.
Dottor Colangelo, consenta questa indicazione la quale penso sia una realtà: TUTTE le Mutazioni o Alterazioni Genetiche riscontrate nella ricerca sulle cause della SLA, SONO LA CONSEGUENZA DELLA CARENZA DI OSSIGENO DISCIOLTO (diminuzione della pO2 arteriosa) NEL CERVELLO E NEI MUSCOLI, la quale si verifica svolgendo le Attività Anaerobiche Prolungate.
Chi, pur essendo affetto dalla SLA non ha mai svolto le Attività Anaerobiche Prolungate, a queste Persone la Sclerosi Laterale Amiotrofica è stata trasmessa geneticamente (geni alterati) dai Consanguinei Ascendenti, i quali hanno svolto loro le attività di lavoro faticose alterando i propri geni e trasmettendoli in seguito ai Consanguinei (fino a quattro generazioni) Discendenti.
Ringrazio ancora, Dottor Mauro Colangelo, per la possibilità di scrivere nei suoi Blog.

Pino Fronzi






#8
Specialista deceduto
Dr. Giovanni Migliaccio

Egr. signor Fronzi,
nonostante Ella sia stato, in più occasioni, sollecitato a fornire studi sperimentali sull' ossigeno come terapia della SLA, Alzheimer, SM e magari di ogni evento morboso, condotti da Lei o da altri, non lo ha mai fatto, autorizzandoci a ritenere che le Sue opinioni siano frutto di convinzioni fantasiose non confermate da alcun rigore di ricerca scientifica.

Poiché Lei rende pubbliche queste teorie (meglio fantasie) non suffragate da nessuna ricerca clinica e/o di laboratorio, è dovere, di chi la medicina la conosce, evitare il più possibile di ingenerare false speranze nell'opinione pubblica, soprattutto in coloro (purtroppo anche medici) che, senza alcuna conoscenza specifica, tendono a diffidare della medicina ufficiale, della sua serietà, della sua complessità favorendo la "nascita" di teorie bizzarre e pericolose.

Tempo fa presi spunto da uno studio dell'Istituo "M.Negri" di Milano della cui eccellenza nella ricerca scientifica nessuno può dubitare ( https://www.medicitalia.it/blog/medicina-dello-sport/1715-traumi-cranio-spinali-e-sla.html ) che aveva ingenerato apprensioni in qualche utente che ne era venuto a conoscenza.

E mi consenta poi una domanda: Lei applica o fa applicare questa terapia che vanta come di grande efficacia?
Come la utilizza, quali sono i protocolli?

Quali sono i vantaggi che ne ricava? (non mi riferisco assolutamente a quelli economici eventuali).
Piuttosto che cercare di spiegare il meccanismo dell'ossigeno paramagnetico, ci dia prove concrete della sua efficacia.
Se ci riuscisse, potrebbe aspirare al premio Nobel

Una buona domenica

#9
Dr. Mauro Colangelo
Dr. Mauro Colangelo

Egregio Sig. Fronzi,
Nel mentre La ringrazio per l'interesse con cui segue i miei articoli, che Le consentono ogni volta di esprimere liberamente i suoi personali e consueti convincimenti patogenetici, sento il dovere morale di sottolinearle che La ricerca sta procedendo su piste diverse con rigorosi protocolli scientifici (come ha appena puntualizzato l'esimio Dott. Migliaccio) e con molta cautela rende pubblici i traguardi conseguiti nella comprensione di questa ed altre malattie neuro-degenerative. Ciò significa innanzitutto non inneggiare a facili trionfalismi che aprirebbero solamente la strada a cocenti disillusioni se non, peggio ancora, a perverse speculazioni sulla sofferenza dei malati.

#10
Ex utente
Ex utente

Prima di tutto Ringrazio i Dottori Mauro Colangelo e Giovanni Migliaccio, perché ho la possibilità di spiegare meglio quello che ho capito svolgendo la ricerca sulle cause della Sclerosi Laterale Amiotrofica.
Voi Medici giustamente mi chiedete prove concrete che dimostrano quello che affermo, e allora cerco di descrivere queste prove: ho avuto l'idea di controllare la mia ossigenazione durante la corsa come più o meno corrono i giocatori di calcio.
Con un pulsiossimetro ho controllato la mia saturimetria a riposo, risultava normale, 98% era la saturazione di ossigeno, poi ho cominciato a correre con frequenti scatti, dopo solo una decina di minuti di corsa, fermandomi improvvisamente ho ricontrollato la saturimetria, e, come avevo previsto la saturazione di ossigeno era diminuita, dal 98% era scesa al 94%, in quei pochi minuti di corsa si è verificata in me stesso una DESATURAZIONE di ossigeno del 4%.
Quindi la desaturazione di ossigeno riscontrata con un pulsiossimetro indica senza dubbio che c'è stata la Rischiosa Diminuzione della Pressione Parziale di Ossigeno Disciolto, i Medici la chiamano Concentrazione di Ossigeno i cui livello sono indicati dalla pO2 arteriosa.
Allora mi sono chiesto: io correndo ho riscontrato una sola desaturazione di ossigeno, ma i giocatori di calcio i quali corrono per anni e in seguito si sono ammalati della SLA, durante la loro attività sportiva quante desaturazioni di ossigeno nel sangue si saranno riscontrate?
Certamente molte desaturazioni di ossigeno, le quali ripetute negli anni hanno causato la SLA.
Stimati Medici, per verificare se ho ragione è sufficiente chiedere ai Medici delle squadre di calcio (io l'ho già chiesto) Dottori, controllate la saturimetria ai giocatori di calcio per esempio durante gli allenamenti intensi?

I Medici di alcune squadre di calcio ai quali ho domandato, hanno risposto no, non riteniamo necessario controllare la saturimetria ai giocatori durante le corse.

Ecco perché i Ricercatori di Medicina e i Medici ancora non conoscono la causa principale della Sclerosi Laterale Amiotrofica.
Una volta accertata che la causa della SLA è veramente la carenza di Ossigeno Disciolto Paramagnetico nel Sistema Cerebrovascolare e Cardiocircolatorio, il vero meccanismo di azione dell'Ossigeno Disciolto si potrà accertare nei laboratori di competenza.
Ringrazio Sentitamente i Dottori Mauro Colangelo e Giovanni Migliaccio.

Pino Fronzi

#11
Ex utente
Ex utente

http://www.corriere.it/salute/neuroscienze/12_settembre_06/football-alzheimer-sla_e5e240f6-f806-11e1-a29d-c7eff3c66a96.shtml

Per maggiore chiarezza aggiungo che, neanche negli Stati Uniti o in altre Regioni del Mondo è controllata regolarmente la saturimetria ai giocatori di Football o ad altre Persone che praticano degli sport faticosi, NON sono quindi riscontrate le frequenti desaturazioni di ossigeno (ripetute diminuzioni della concentrazione di ossigeno nel sangue) per questo motivo molti sportivi del Football o altri sport intensi si ammalano di SLA e Alzheimer.
Scusate l'insistenza ma quelle che indico sono possibili realtà che ho il dovere di comunicare.
Grazie

#12
Utente 481XXX
Utente 481XXX

Egr. Dott. Migliaccio condivido pienamente le sue opinioni, c’è abbastanza disinformazione nei social network e fake news in siti trash dove in entrambi il Signore può trovare ampio spazio.

#13
Ex utente
Ex utente

"Tu ne cede malis ,sede contra audentior oro "Virgilio dixit:
Nn cedere a mali ma affrontarli con audacia"

Aggiungo oltre al coraggio indispensabile è la prudenza!

Buona fortuna !




#14
Specialista deceduto
Dr. Giovanni Migliaccio

Mi permetto di correggere la frase di Virgilio:< tu ne cede malis sed contra audentior ito> dove ito è l'imperativo futuro del verbo ire

Quindi la traduzione alla lettera è : «Non cedere alle avversità, ma andrai tu loro incontro coraggiosamente».
La traduzione di 378335 è ugualmente valida, solo che non comprendo la parola "oro"

#16
Ex utente
Ex utente

Denota attenzione ai particolari , grazie.
Con "oro-as - avi-atum- are" (parlare)
Anticipavo questo
Bonum aequomque oras (dici una cosa buona e giusta cioè fa un osservazione giustissima)
:)
Buona giornata

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