Strategie terapeutiche nella distonia cervicale: terapia orale, chirurgia, introduzione all'uso della tossina botulinica

Gli obiettivi principali del trattamento della distonia cervicale (DC) consistono nel controllo dei sintomi, nel miglioramento della qualità di vita dei pazienti e nella prevenzione dell'insorgenza di complicanze secondarie come contratture, radicolopatia cervicale e/o alterazioni a livello midollare (Chawda e coll., 2000; Dauer e coll., 1998).

Il trattamento della DC si basa sull'utilizzo di tre principali strategie terapeutiche:

1. impiego di farmaci per via orale;
2. trattamento chirurgico, comprensivo di interventi sia di tipo lesionale sia di tipo funzionale con stimolazione cerebrale;
3. chemodenervazione mediata da tossina botulinica (BoNT)

Sebbene la tossina botulinica sia considerata come il trattamento di prima scelta nella distonia cervicale sia dalle linee guida dell' European Federation of the Neurological Societies (EFNS) sia dall' American Academy of Neurology (AAN), bisogna considerare l'esistenza di altre opzioni terapeutiche, che in casi selezionati possono essere utilizzate (Albanese e coll., 2011).

APPROCCIO FARMACOLOGICO

Nel trattamento dei segni distonici vanno individuate alcune classi di molecole che hanno mostrato un profilo favorevole: anticolinergici, benzodiazepine, miorilassanti (baclofen) e depletori delle monamine (tetrabenazina) (Dauer e coll., 1998).

Gli anticolinergici rappresentano spesso il trattamento di prima linea nelle forme generalizzate o segmentali, mentre possono essere usati in un secondo momento anche nelle forme focali di distonia (Fahn, 1983). Gli anticolinergici hanno uno spettro di azione antagonista sul recettore anticolinergico nicotinico o muscarinico, con un meccanismo di ‘downregulation' dell'acetilcolina. A livello clinico, mostrano spesso un effetto parziale e transitorio. L'uso dei farmaci anticolinergici non ha mostrato un profilo di superiorità rispetto alla tossina botulinica nella terapia della distonia cervicale (Brans e coll., 1996). Sono inoltre gravati dall'insorgenza di numerosi effetti collaterali, che li rendono di difficile maneggevolezza soprattutto nel paziente anziano. Possono essere infatti responsabili di effetti collaterali periferici, quali ritenzione urinaria, stipsi, tachicardia, peggioramento di glaucoma, midriasi, offuscamento del visus; al contempo, possono causare importanti effetti centrali quali confusione, deficit di memoria, insonnia e/o sedazione, allucinazioni.

Le principali opzioni anticolinergiche per via orale includono:

• biperidene, disponibile in commercio con dosi di 2 mg o di 4 mg in formulazione a rilascio prolungato, può essere somministrato una o due volte al giorno; il suo utilizzo è stato limitato per la comparsa di effetti cognitivi negativi.
• triesifenidile, con una dose di 2 mg, 2 o 3 volte al giorno, preferenzialmente dopo i pasti.

Le benzodiazepine, in particolare clonazepam e diazepam, si sono rivelate utili solo in pochi casi di distonia cervicale (Dauer e coll., 1998). Il baclofen, farmaco miorilassante, si è dimostrato efficace a dosi medio-alte soprattutto in pazienti affetti distonia generalizzata o oro-mandibolare (Greene, 1992). La tetrabenazina è un farmaco depletore delle monoamine, tra le quali la dopamina, ed è efficace soprattutto nelle forme distoniche iatrogene (distonie tardive); la sua efficacia nel trattamento di forme distoniche primarie e secondarie, inclusa la distonia cervicale, è stata documentata da una serie di studi. Gli effetti collaterali della tetrabenazina sono: fatica o sonnolenza, parkinsonismo, depressione, insonnia, acatisia, tremore, confusione mentale, disturbi della memoria; in una piccola percentuale di casi la tetrabenazina è responsabile della comparsa di reazione distoniche acute (Jankovic e Beach, 1997).

APPROCCIO CHIRURGICO
In casi selezionati di forme particolarmente complesse di distonia, non responsive ai trattamenti farmacologici o alla tossina botulinica, si possono considerare altre soluzioni terapeutiche come il baclofen in pompa intratecale, la stimolazione cerebrale profonda (DBS) e la denervazione periferica selettiva (Jankovic, 2006). La DBS a livello del globo pallido interno è stata eseguita con successo nei pazienti affetti da distonia generalizzata (Vidailhet e coll., 2007). Risultati promettenti dell'uso della DBS nella CD trovano riscontro in serie di casi (Hung e coll., 2007). La denervazione periferica selettiva rappresenta una tecnica chirurgica promossa originariamente da Claude Bertrand (Bertrand e coll, 1987) nel tentativo di evitare le sequele indesiderate prodotte dalla rizotomia cervicale bilaterale. L'efficacia sintomatica è stata riportata in percentuali di pazienti variabili tra il 48 e l'89%.

La procedura chirurgica risulta generalmente ben tollerata, ma può generare effetti indesiderati come deficit sensitivi, paresi del trapezio, disfagia, nevralgia occipitale, iperestesia (Braun e Richter, 2002; Cohen-Gadol e coll., 2003). Altre tecniche chirurgiche, sia pure dotate di minor rilievo, sono la rizotomia cervicale bilaterale e la lisi delle radici del nervo accessorio spinale.

ALTRI POSSIBILI APPROCCI TERAPEUTICI
La fisioterapia spesso viene associata al trattamento con tossina botulinica della distonia cervicale, ma non c'è una chiara evidenza scientifica sull'efficacia dei trattamenti riabilitativi sull'outcome. Una recente revisione della letteratura ha analizzato 16 studi che studiavano l'efficacia della riabilitazione, da sola, o in associazione con tossina, nella distonia cervicale (De Pauw e coll., 2014).

CHE COS'E' LA TOSSINA BOTULINICA E COME AGISCE
La tossina botulinica è una neurotossina prodotta dal batterio Clostridium botulinum. Essa agisce a livello delle terminazioni nervose che innervano la muscolatura e/o le ghiandole, andando ad interferire con il rilascio di un particolare neurotrasmettitore: l'acetilcolina. Essa effettua un'azione di blocco colinergico localizzato al sito di iniezione, generando una chemodenervazione topica, reversibile e dose-dipendente. La denervazione inizia entro 80 minuti dall'iniezione, ma diventa clinicamente evidente dopo 2-10 gg (debolezza, flaccidità). Tuttavia, i terminali nervosi non vanno incontro a degenerazione, mentre a livello muscolare si osservano alterazioni simil-atrofiche, come quelle generate da una condizione di denervazione muscolare patologica. Dai 2 ai 3 mesi successivi all'infiltrazione, i terminali dei motoneuroni sono in grado di produrre nuovi processi che formeranno sinapsi immature. Ciò consentirà al muscolo striato di tornare alla sua morfologia originaria e alla placca motrice di riacquistare tutte le sue funzioni.

La somministrazione della tossina botulinica avviene solo per via parenterale, tramite iniezione intramuscolare e/o sottocutanea. La durata dell'effetto clinico è limitata a 3-6 mesi, la latenza dell'effetto varia da 2 a 10 giorni.

Fig. 1: struttura tridimensionale della molecola della tossina botulinica.

In natura, possono essere prodotti fino a 8 sierotipi della neurotossina (A-H). Per ciascun sierotipo, si identificano ulteriori sottotipi differenti (ad esempio ne esistono sette per il sierotipo A).
Attualmente esistono in commercio in Italia 2 sierotipi di tossina botulinica:

• la tossina botulinica tipo A in tre differenti formulazioni: onabotulinumtoxinA (A/Ona), abobotulinumtoxinA (A/Abo), incobotulinumtoxinA (A/Inco);
• la tossina botulinica tipo B: rimabotulinumtoxinB (B/Rima).

I tre preparati di tossina botulinica di tipo A hanno diversa efficacia relativa. Non esistono stretti parametri di equivalenza fra i 3 preparati di tossina e la conversione dall'uno all'altro si basa prevalentemente sulla pratica clinica. Sono stati realizzati inoltre alcuni studi in cui il confronto tra le tossine A/Ona e A/Abo (Bihari, 2005; Marchetti e coll., 2005). Dalle evidenze di letteratura, si ritiene che 1 unità (U) di A/Ona corrisponda a circa 3-5 U di A/Abo. Sono stati condotti due studi clinici in pazienti con blefarospasmo e CD che hanno messo a confronto A/Ona e A/Inco. Tali studi hanno dimostrato una non inferiorità nell'efficacia e nessuna differenza statisticamente significativa negli effetti collaterali quando è stato utilizzato un rapporto tra le dosi pari a 1:1 di A/Inco rispetto a A/Ona (Benecke e coll., 2005).

UTILIZZO TERAPEUTICO DELLE TOSSINE BOTULINICHE
La tossina botulinica di tipo A trova storicamente il suo primo impiego in ambito oculistico, nel trattamento dello strabismo. Dopo questo, sono seguite le applicazioni in ambito neurologico e la successiva estensione a varie discipline, come quella della medicina estetica, che hanno reso questa molecola certamente più ‘celebre'.
L'impiego della tossina botulinica può essere principalmente mirato al trattamento di condizioni di ‘iperattività' muscolare volontaria (o muscolo striato) o involontaria, a condizioni di iperattività secretoria ghiandolare, a modulazione del dolore. Qui di seguito vengono riportate le principali applicazioni della neurotossina:

1. Condizioni di iperattività colinergica "muscolare scheletrica":

• Blefarospasmo, distonia focale che coinvolge i muscoli perioculari, procurando spasmi con eccessivo ammiccamento e chiusura forzata degli occhi
• Emispasmo facciale, una forma di mioclonia segmentale, che tipicamente si manifesta con unilaterali, involontarie, irregolari ed intermittenti contrazioni tonico-cloniche della muscolatura cranica innervata dal N. facciale
• Distonia cervicale, distonia focale dei MM del collo dovuta a spasmi involontari di questo distretto, che provoca una postura patologica e frequentemente dolore
• Distonia oro mandibolare, forma focale che coinvolge i muscoli masticatori, la parte inferiore della faccia e i muscoli della lingua, procurando spasmi e deviazioni della mandibola; quando associata a blefarospasmo si configura la sindrome di Meige
• Distonia degli arti e crampi occupazionali
• Disfonia spasmodica o distonia laringea che colpisce i muscoli adduttori o abduttori delle corde vocali
• Spasticità, definita come un aumento velocità-dipendente del riflesso tonico da stiramento che si presenta come un'ipertonia con aumentata resistenza allo stiramento passivo muscolare e ai movimenti degli arti

• Iperidrosi focale, eccessiva sudorazione risultante dall'iperattività delle ghiandole sudoripare delle mani, ascelle, piedi e faccia
• Scialorrea, eccessiva salivazione

• Tremore
• Tics

• Emicrania cronica
• Iperreflessia vescicale

Nonostante la vasta esperienza presente in letteratura con questo farmaco, non tutte le indicazioni sono ad oggi riconosciute dagli enti regolatori del farmaco. Bisogna sottolineare che l'uso della tossina botulinica per la distonia cervicale è l'unico ad essere approvato per tutti i tipi di tossina botulinica commercialmente disponibili.

Qui di seguito (tab. 1) vengono riportate le indicazioni autorizzate da AIFA presenti in scheda tecnica per ciascuna delle tossine botuliniche presenti in commercio in Italia.

REFERENZE

• Albanese A, Asmus F, Bhatia KP, Elia AE, Elibol B, Filippini G, Gasser T, Krauss JK, Nardocci N, Newton A, Valls-Solé J. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur J Neurol. 2011 Jan;18(1):5-18.
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• Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL, Krystkowiak P, Lagrange C, Yelnik J, Bardinet E, Benabid AL, Navarro S, Dormont D, Grand S, Blond S, Ardouin C, Pillon B, Dujardin K, Hahn-Barma V, Agid Y, Destée A, Pollak P; French SPIDY Study Group. Bilateral, pallidal, deep-brain stimulation in primary generalized dystonia: a prospective 3 year follow-up study. Lancet Neurol. 2007 Mar;6(3):223-9.

Consulta l'elenco dei centri di riferimento di diagnosi e trattamento della distonia sul sito di A.R.D. - Associazione Italiana per la Ricerca sulla Distonia.