giovanniberetta_Prostate-Cancer-Stages-3Quando il tumore prostatico avanzato diventa resistente alla castrazione (CRPC) la terapia di deprivazione androgenica perde efficacia: questo comporta la risalita del PSA e la progressione del tumore. I pazienti con tumori in questo stadio vengono solitamente avviati alla chemioterapia con docetaxel i cui benefici sono parziali e gli effetti collaterali notevoli.

Nel recentissimo passato sono stati sperimentati nuovi farmaci nel trattamento del CRPC con buoni risultati; uno di questi è l’enzalutamide, un anti-androgeno di ultima generazione che può essere somministrato per via orale.

Il principale meccansimo che rende il tumore prostatico refrattario alla terapia ormonale "tradizionale" (quella basata sugli analoghi LH-RH) è l’iperproduzione del recettore androgenico da parte delle cellule tumorali. Questo recettore si trova nel citoplasma cellulare e ha il compito di legarsi al testosterone (o al suo derivato DHT) per poi andare ad agire sul DNA nucleare e favorire la replicazione cellulare e quindi la progressione del tumore. In questo modo anche in presenza di concentrazioni di ormoni circolanti molto basse - analoghe a quelle ottenibili con la castrazione - si verifica la crescita del tumore e la progressione delle metastasi.

Enzalutamide agisce proprio sul recettore androgenico come antagonista puro. La sua azione si esplica a tre livelli [link 1]:

1) blocca il legame tra recettore e testosterone a livello citoplasmatico;

2) riduce il passaggio nel nucleo cellulare del complesso recettore-testosterone;

3) limita all’interno del nucleo l’interazione con il DNA volta alla produzione di molecole responsabili della replicazione cellulare.

Questa potente e duratura attività di antagonista recettoriale si traduce in una buona efficacia di enzalutamide anche nei tumori divenuti resistenti alla terapia di deprivazione androgenica standard.

L’efficacia del farmaco è stata inizialmente documentata nel 2012 da uno studio randomizzato di fase III in pazienti con tumore prostatico metastatico ormono-refrattario dopo insuccesso della chemioterapia [link 2].

I risultati dimostrano che enzalutamide in questi pazienti consente di ottenere benefici statisticamente significativi in termini di sopravvivenza globale e di progressione radiologica delle metastasi. A partire dal 2015 anche in Italia enzalutamide è indicato per il trattamento di soggetti adulti maschi con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione nei quali la patologia è progredita durante o al termine della terapia con docetaxel. Per questa indicazione è previsto il rimborso da parte del Sistema Sanitario Nazionale (SSN), classe di rimborsabilità: H.

In uno studio più recente (pubblicato nel 2014 sul New England Journal of Medicine) è stata valutata l’efficacia di enzalutamide in fase pre-chemioterapia, ovvero in pazienti con CRPC asintomatici o lievemente sintomatici per i quali la chemioterapia non è ancora clinicamente indicata [link 3].

Anche questo studio dimostra vantaggi statisticamente significativi di enzalutamide nella sopravvivenza e nella progressione delle metastasi, consentendo di ritardare l’inizio della chemioterapia. E’ molto probabile che anche questa seconda indicazione in fase pre-chemioterapica verrà a breve rimborsata dal SSN. In questo caso l’urologo si troverà a disporre di un nuovo potente farmaco per il trattamento dei pazienti con CRPC, ritardando il passaggio del paziente alla gestione dell’oncologo e posticipando di fatto l’inizio della chemioterapia e dei suoi effetti collaterali.

Uno dei principali aspetti positivi dell’enzalutamide è la sua ottima tollerabilità e sicurezza. Negli studi citati precedentemente – entrambi randomizzati e controllati con placebo in doppio cieco – l’incidenza di effetti collaterali di enzalutamide è stata solo minimamente superiore a quella del placebo. I più frequenti sono risulatati la stanchezza, la cefalea e le vampate di calore. A differenza di altri farmaci utilizzati nei pazienti con CRPC (come docetaxel e abiraterone), enzalutamide non richiede una concomitante terapia steroidea. Dato che si sono verificati alcuni casi sporadici di epilessia nei pazienti inseriti negli studi clinici, la presenza di metastasi cerebrali o altri fattori di rischio epilettogeni rappresentano una controindicazione all’utilizzo di enzalutamide.

In conclusione, enzalutamide ha dimostrato una buona efficacia e un’ottima tollerabilità nel trattamento dei pazienti con CRPC sia in fase prechemioterapica, sia dopo chemioterapia.

 

Riferimenti: