Ricrescita dei denti: approccio farmacologico per la rigenerazione dentale
Un nuovo approccio farmacologico per la rigenerazione dentale è entrato nella Fase 1 della sperimentazione clinica in Giappone. La ricerca, condotta dall'Università di Kyoto, si basa su un anticorpo monoclonale (TRG035) progettato per inibire la proteina USAG-1.
Questa proteina agisce come un "freno" biologico, bloccando i segnali (BMP e Wnt) necessari allo sviluppo di nuovi denti. Studi preclinici su topi e furetti hanno dimostrato che, neutralizzando USAG-1, è possibile indurre la crescita di denti completi.
La Fase 1 (attualmente in corso) testa la sicurezza del farmaco su adulti sani. Se avrà successo, la sperimentazione si sposterà su pazienti con agenesia dentale congenita (assenza di denti). Sebbene l'obiettivo di commercializzazione sia stimato per il 2030, questa terapia rappresenta un potenziale cambio di paradigma, passando dalla sostituzione (impianti) alla rigenerazione biologica.
Rigenerazione dentale: entra in fase clinica
Nel campo della biologia odontoiatrica è in corso uno sviluppo di notevole interesse che potrebbe, nel prossimo decennio, modificare radicalmente l'approccio terapeutico alla perdita dei denti.
È notizia recente l'avvio della sperimentazione clinica di Fase 1 per un farmaco destinato alla rigenerazione dentale, frutto di una ricerca condotta primariamente dall'Università di Kyoto (Dr. Katsu Takahashi) e supportata dall'Ospedale Kitano di Osaka [1].
Questo studio non si concentra sulle terapie cellulari (cellule staminali), ma su un approccio farmacologico mirato: un anticorpo monoclonale progettato per neutralizzare la proteina USAG-1 (Uterine Sensitization Associated Gene-1).
Il contesto clinico: oltre l'implantologia
Attualmente, lo standard di cura per l'edentulia parziale o totale, sia essa di origine congenita, traumatica o patologica (es. malattia parodontale avanzata), si basa su soluzioni protesiche, prevalentemente supportate da impianti osteointegrati. Sebbene l'implantologia moderna offra tassi di successo elevati e risultati funzionali ed estetici eccellenti, essa rimane una terapia sostitutiva e non rigenerativa.
La sfida clinica più complessa è rappresentata dall'agenesia dentale congenita (anodonzia o oligodonzia), una condizione che impatta significativamente la funzione masticatoria e la qualità della vita dei giovani pazienti. È in questo contesto che la ricerca di una soluzione biologica e rigenerativa assume la massima priorità.
Il meccanismo d'azione: target USAG-1
La ricerca che ha portato all'attuale trial clinico è stata pubblicata nel Febbraio 2021 sulla rivista scientifica Science Advances. Lo studio, condotto dal team del Dr. Katsu Takahashi (ricercatore presso l'Università di Kyoto e primario di odontoiatria presso l'Ospedale Kitano di Osaka), ha identificato la proteina USAG-1 come un potente antagonista endogeno dell'odontogenesi.
Il meccanismo è affascinante e si basa sull'interazione di USAG-1 con due pathway di segnalazione fondamentali per lo sviluppo dentale:
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Segnalazione BMP (Bone Morphogenetic Protein): essenziale per l'induzione della lamina dentale e la successiva morfogenesi del germe dentale.
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Segnalazione Wnt: cruciale per la determinazione del numero e della posizione dei denti.
La proteina USAG-1 agisce legandosi a $BMP$ e $Wnt$, inibendo di fatto la loro attività biologica. I ricercatori hanno osservato che topi geneticamente modificati per essere privi del gene USAG-1 sviluppavano denti soprannumerari, suggerendo che l'inibizione di questa proteina potesse "sbloccare" un potenziale rigenerativo latente.
Il farmaco sperimentale, sviluppato dalla start-up universitaria Toregem BioPharma e siglato TRG035, è un anticorpo monoclonale umanizzato progettato per neutralizzare selettivamente USAG-1. L'ipotesi è che, rimuovendo questo "freno" biologico, i segnali possano riattivare i processi di sviluppo dei germi dentali di "terza generazione", che si ritiene rimangano dormienti nell'osso alveolare dopo la dentizione permanente.
I dati preclinici
La validazione preclinica del mAb anti-USAG-1 ha fornito risultati estremamente promettenti.
Nello studio su modelli murini con agenesia dentale congenita, una singola somministrazione sistemica dell'anticorpo è stata sufficiente a indurre la formazione e l'eruzione di un nuovo dente, completo di corona, radice, smalto, dentina e tessuto pulpare, morfologicamente e funzionalmente indistinguibile da un dente naturale.
Dato che i topi sono polifiodonti (hanno una sola dentizione), la sperimentazione è stata estesa ai furetti. Questo modello animale è stato scelto strategicamente in quanto i furetti sono difiodonti, come gli esseri umani, e possiedono una formula dentale simile. Anche in questo caso, la terapia anti-USAG-1 ha indotto con successo la rigenerazione di un dente mancante.
Lo studio clinico di fase 1
Sulla base di questi solidi dati preclinici, l'Ospedale Universitario di Kyoto ha avviato la Fase 1 della sperimentazione sull'uomo (tarda primavera/estate 2024).
Come prassi per gli studi first-in-human, l'endpoint primario di questa fase non è l'efficacia (la ricrescita), ma la sicurezza e la tollerabilità del farmaco (TRG035) somministrato per via endovenosa. Il trial arruolerà un piccolo numero di adulti sani maschi, ai quali manca almeno un dente posteriore, per monitorare eventuali effetti avversi sistemici.
Se il profilo di sicurezza sarà confermato, la Fase 2 si sposterà sulla popolazione target: pazienti pediatrici (indicativamente tra i 2 e i 7 anni) affetti da anodonzia o oligodonzia.
Prospettive
Sebbene i ricercatori indichino il 2030 come data ottimistica per un eventuale ingresso sul mercato, la strada regolatoria è ancora lunga e complessa.
Tuttavia, il potenziale impatto di questa ricerca è innegabile. Se la terapia anti-USAG-1 dovesse dimostrarsi sicura ed efficace, rappresenterebbe il primo vero paradigma di rigenerazione d'organo in ambito odontoiatrico.
Inizialmente destinata a rari casi congeniti, la terapia potrebbe in futuro essere esplorata per l'edentulia acquisita (traumi, carie, parodontite), aprendo scenari che fino a oggi appartenevano esclusivamente al dominio della biologia teorica. Come clinici, seguiamo questo progresso con cauto ottimismo e massimo interesse scientifico.
Per approfondire:Rigenerare o ricostruire?
