La crisi del farmaco di sintesi ha dato un nuovo impulso alla medicina che combatte le malattie non sostituendosi all'organismo, ma ripristinando i processi fisiologici deputati alla difesa della salute.
Ne fornisce un esempio il trattamento della dispepsia e della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE).

Queste affezioni sono entrambe imperniate sull'acido cloridrico, un agente indispensabile per sterilizzare il cibo e predisporlo all'assorbimento, ma caustico e capace, in assenza del muco, di erodere la mucosa e innescare il riflesso nervoso coinvolto nel reflusso gastroesofageo. La medicina ha fin qui affrontato questo problema con antiacidi, antisecretori e gastroprotettori momentaneamente efficaci, ma gravidi di effetti collaterali che ne limitano e il beneficio terapeutico.

La natura ci offre una soluzione diversa: un manto protettivo steso sulla mucosa, combinato con un sensore che regola i livelli di acidità, mantenendoli entro i limiti di sicurezza. Svolto il suo compito, il manto protettivo si disgrega, nutrendo i tessuti sottostanti e l'intero organismo. Il sensore non si limita a segnalare il pericolo, come avviene con i sistemi d'allarme inventati dall'uomo, ma lo neutralizza servendosi dello stesso mezzo che lo avverte. In altre parole, il sensore coincide con la pompa antincendio, spegnendo il bruciore sul nascere. Da qui l'idea di combattere il bruciore dell'acido cloridrico e le sue sequele non frontalmente, ma ripristinando il sistema fisiologico deputato al suo controllo nella persona sana.

Questo approccio ha consentito di realizzare un farmaco naturale, frutto di un'invenzione non dell'uomo, ma della natura. È costituito da sostanze commestibili, che ne consentono l'impiego medico come integratore alimentare. La sua originalità è testimoniata da un brevetto in estensione internazionale (PCT/EP2016/050275).

La dispepsia – letteralmente “indigestione” dal Greco antico δυσπέψις – è una condizione patologica caratterizzata da dolore cronico o ricorrente nella parte superiore dell'addome, associato a gonfiore, eruttazione, nausea, bruciore di stomaco, riflusso gastroesofageo, vomito (Arents et al., 2002; Dorland, 2011; Headings, 1991; Yamada and Alpers, 2009; Saad and Chey, 2006; Talley and Vakey, 2005; Zajac et al., 2013). Riguarda circa il 15% della popolazione nelle regioni occidentali, probabilmente di più in Cina, India, Giappone (Shaib and El-Serag, 2004; El-Serag and Talley, 2004). In una percentuale di casi compresa fra l'11 e il 29% non è rilevabile una causa precisa, che spieghi questi sintomi (Mahadeva and Goh, 2006). I casi restanti sono attribuibili a vari fattori, comprendenti l'infezione da Helicobacter pylori, alcuni trattamenti medici, l'ulcera peptica, il cancro e altre affezioni.

Il termine malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) è riservato alla dispepsia nella quale il debordamento del succo gastrico ha una connotazione talmente spiccata, da prevalere sugli altri sintomi (Cosentino,2015). Anche questa forma è contraddistinta da bruciore gastrico, eruttazione, ipersalivazione, raucedine, dolore epigastrico, gonfiore e difficoltà digestive in genere, alle quali si aggiunge il rigurgito di liquido  amaro e acido nella cavità orale. L'esposizione esofagea al contenuto gastrico può danneggiare la mucosa e comportare diverse complicanze, quali erosioni ed ulcere, sanguinamento, stenosi e metaplasie cellulari, che possono aprire la strada all'adenocarcinoma. La MRGE può essere associata a dolori toracici simili a quelli d'origine cardiaca, asma bronchiale, tosse cronica, glomo faringeo, laringiti e, come conseguenza del rigurgito, perdita dello smalto dentario. I meccanismi fisiopatologici alla base della MRGE includono una riduzione del tono dello sfintere esofageo inferiore, il riflesso nervoso di contrattura muscolare attivato dalle lesioni gastriche, un alterato svuotamento gastrico e la secchezza delle fauci. Alla MERG si accompagna frequentemente un'ernia iatale, che prolunga il tempo di svuotamento gastrico. Il fumo, i pasti troppo abbondanti, i cibi ricchi di grassi, la caffeina, il clinostatismo, alcuni farmaci, la gravidanza e l'obesità possono esacerbare la MRGE.

Si stima che complessivamente il bruciore di stomaco affligga almeno 1 volta al giorno il 6% dell'intera popolazione, il 40% almeno una volta al mese. Secondo il progetto GERD condotto da 2800 medici di Medicina generale, ogni anno sono da 1,5 a 2 milioni le persone che si rivolgono al medico curante per questo disturbo. La diagnosi endoscopica rivela una esofagite, la più frequente tra le complicanze della MRGE, in percentuali variabili tra il 6 e il 50% dei soggetti esaminati.

Tutte le forme di dispepsia, incluse quelle etichettate come MRGE, hanno in comune due fattori patogenetici interconnessi: un'eccessiva secrezione di acido cloridrico (HCl) e una carenza della secrezione mucosa che ricopre e protegge la superfice interna dello stomaco. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) forniscono un esempio tipico dell'importanza del secondo fattore. Piuttosto che aumentare la secrezione acida (Salvatella et al., 2004), essi deprimono nello stomaco la secrezione mucosa correlata alle prostaglandine (Vane, 1971). Ne deriva un rischio di dispepsia a bassa acidità eventualmente associata a ulcere, emorragie gastrointestinali e perforazioni (Hernandez-Diaz and Rodriguez, 2000; Higuchi et al., 2009; Hirofumi et al., 2011; Ivet et al., 1980; Schoen and Vender, 1989; Wallace, 2011). La combinazione dei suddetti due fattori patogenetici espone la mucosa gastrica a un'erosione, risultante in una attivazione dei recettori nervosi e nella sensazione di un dolore riferito alla parte superiore dell'addome.

I trattamenti medici correnti della dispepsia sono focalizzati sull'eccesso di acidità. Gli antiacidi consistono in sali di uno ione alcalino con un contro ione, come carbonato di calcio o sali di magnesio e alluminio in varie combinazioni (Maton and Burton, 1999). Essi neutralizzano l'acidità aumentando il pH. Nell'uso corrente, gli antiacidi sono associati a vari effetti secondari. L'idrossido di magnesio può causare diarrea, l'alluminio costipazione. Dosaggi elevati di carbonato e bicarbonato possono produrre alcalosi, che può alterare l'escrezione di medicinali e causare calcoli renali. La reazione chimica fra carbonato e HCl origina anidride carbonica gassosa, causando dilatazione gastrica. L'idrossido di alluminio porta a complessi fosfato-alluminio insolubili, col rischio di ipofosfatemia e osteomalacia. Per quanto l'alluminio abbia un basso assorbimento gastrointestinale, in presenza di insufficienza renale si può verificare un accumulo.

In alternativa agli antiacidi, gli antagonisti dei recettori H2 sono stati i primi ad essere impiegati come inibitori della secrezione di HCl da parte delle cellule gastriche. A seguire, sono stati affiancati e in parte sostituiti dai più efficaci inibitori di pompa protonica (Zajac et al., 2012). Esofagiti erosive e ulcere peptiche sono le loro indicazioni preferenziali, ma alcune linee-guida e diversi riferimenti bibliografici ne comprovano l'efficacia anche nella dispepsia (Mönkemüller and Malfertheiner, 2006). Effetti secondari comunemente riportati includono mal di testa, nausea, diarrea, dolore addominale, fatica e debolezza, ma la loro relazione al trattamento medico è tuttora dibattuta (Johnson and Oldfield, 2013).

Gli agenti antiacidi e antisecretori hanno un limite comune, che deriva dal loro meccanismo di azione e dalla fisiologia della digestione (Pali-Schöll and Jensen-Jarolim, 2011; Diesner and Knittelfelder, 2008; Untersmayr and Noémi, 2005; Linsky et al., 2011; Untersmayr e Schöll, 2003). Questo limite è insito nella riduzione dell'acidità gastrica, che coinvolge la soppressione dell'idrolisi acida delle proteine, con il rischio di allergie al cibo ed ai medicinali. Questo fenomeno è dovuto al passaggio in circolo di proteine non predigerite nel tratto gastrointestinale. La ridotta acidità dello stomaco peggiora la biodisponibilità di molti medicinali e l'assorbimento di elementi essenziali, ferro e vitamine inclusi. Poiché il basso valore del pH dello stomaco normalmente è letale per i batteri ingeriti, una riduzione dell'acidità può aumentare la vulnerabilità alle infezioni e alterare il delicato equilibrio del microbiota umano, l'insieme di microorganismi simbiontici ospitati nel tubo digerente.

I trattamenti terapeutici indirizzati all'insufficiente secrezione del muco che riveste la mucosa gastrica sono meno numerosi degli agenti antiacidi ed antisecretori. Il Sucralfato è un complesso di solfato di alluminio e zucchero: oltre a possedere un effetto antiacido, ricopre la superfice interna dello stomaco con un rivestimento protettivo in sostituzione del muco (Maton et al., 2003). Il più comune effetto secondario è la costipazione, seguita da flatulenza, mal di testa, ipofosfatemia, bocca secca e formazione di fecalomi. Un altro esempio è la gelatina, derivato industriale del collagene. Essa fornisce allo stomaco un rivestimento protettivo biologico, piuttosto che artificiale. Negli animali da laboratorio, la gelatina di pesce e di mammifero è attiva contro le ulcere gastriche di diversa origine (Castro et al., 2007; Castro et al., 2010; Dingding Chen and Lizhong Gao, 2007; Guangli Mu and Zingfu Ma, 2011; Zhou Xin et al., 2011). Il principale inconveniente della gelatina è il gonfiore in acqua, che provoca una dilatazione dello stomaco e mette a repentaglio il suo impiego in pazienti dispeptici (Gareis and Schrieber, 2007).

Il Misoprostolo agisce in maniera simile alla gelatina, ma con un differente meccanismo di azione. È una prostaglandina sintetica E1 (PGE1). Invece di provvedere da solo al rivestimento protettivo, provoca la secrezione mucosa correlata alle prostaglandine (Dajani, 1986; Wilson et al., 1986). Il più comune effetto avverso riportato è la diarrea. Inoltre, il misoprostolo è controindicato in donne gestanti poiché aumenta il tono uterino e la contrazione nella gravidanza, con un rischio di aborto (Tang et al., 2007).

Per inciso, anche l'acidità orale è una condizione clinica caratterizzata da un eccesso cronico di acidità (Brad et al., 2002; Crossley, 2007). Deriva da diversi fattori concomitanti, comprendenti cibi, bevande acide, la bocca secca e il reflusso gastroesofageo. L'acidità di origine batterica è la causa più importante di carie dentali, i sali minerali essendo estratti dai denti quando il pH della cavità orale è al di sotto di 5,5. Acidità orale è presente in circa il 14% delle donne in post menopausa, con un rapporto col genere maschile superiore a 33:1 (Brad et al., 2002; Mock and Chugh, 2010). Stomatiti aftose, chiamate anche ulcere aftose, sono piccole lesioni dolorose che si sviluppano nei tessuti molli della bocca o alla base delle gengive (Scully, 2013). In molte popolazioni, circa il 20% degli individui sono affetti da stomatiti aftose (Cawson et al., 2008; Neville et al., 2008). La scoperta descritta in questo articolo apre una nuova prospettiva al trattamento dell'acidità orale, delle stomatiti aftose e perfino della carie dentaria, senza disturbare i processi digestivi e la normale flora batterica della bocca.

La normale, fisiologica regolazione dell'acidità gastrica è affidata a un meccanismo complesso, difficilmente traducibile in una preparazione farmaceutica (Guyton and Hall, 2006). Essa coinvolge un largo intervallo di valori del pH, ognuno dei quali gioca un ruolo specifico, che dipende dalla composizione del cibo e dallo stadio della digestione. Questi valori soggetti a controlli differenti da parte delle due branche del sistema nervoso autonomo. Vi è inoltre coinvolta la pompa protonica H+/K+ ATPase, la gastrina, l'istamina, i peptidi intestinali, la colecistochinina, la secretina etc. In altre parole, tradurre la molteplicità di questi fattori e processi in un farmaco poteva apparire un'impresa impossibile.

L'ostacolo è stato superato adottando e adattando a questo impiego il maggiore sistema di regolazione del nostro organismo, deputato al controllo del bilancio acido-base del sangue: l'apparato osseo (Green and Kleeman, 1991; Lemann et al.,1966). Questo sistema consiste nel grande quantitativo di fosfato tricalcico (TCP), circondato dal collagene, accumulato nello scheletro. Ai valori normali di pH il TCP è un minerale insolubile, che sostiene e protegge le parti molli, del corpo. Il TCP si scioglie in condizioni di acidità metabolica, quando entra nella corrente sanguigna e neutralizza l'acidità, fornendo la quantità esatta di calcio richiesta per aggiustare l'equilibrio sistemico acido-base. Diversamente dai termostati costruiti dall'uomo, che sono costituiti da un sensore che richiede una separata apparecchiatura raffreddante o congelante, l'acidostato osseo è un'unica entità, dove coesistono le due funzioni. Il collagene gioca un ruolo ancillare al TCP. Ne governa il deposito, assicurando alla componente minerale dello scheletro un certo grado di flessibilità (Guyton and Hall, 2006). Inoltre, non meno importante, l'acidostato osseo è costituito di materiali commestibili, appartenenti al funzionamento e alla composizione del corpo. Essi sono completamente riciclabili. Diversamente dagli agenti antiacidi ed antisecretori preparati dall'uomo, l'acidostato osseo non rilascia scorie potenzialmente dannose.

L'acidostato osseo è una macchina meravigliosa, ma come tale non era applicabile al controllo dell'acidità gastrica. Per adattarlo all'ambiente gastrico, e trasformarlo in un farmaco, ha richiesto alcuni adattamenti.

  • Primo, l'acidostato osseo è stato calibrato in accordo alla fisiologia della digestione. La soluzione stata offerta dalla gelatina, che crea una guaina attorno ai minerali di calcio (Schreiber and Gareis, 2007). Questa guaina è servita ad adattare la soglia di dissoluzione del TCP e l'effetto tampone correlato a un valore di pH di circa 3.
  • Secondo, per trarre pieno vantaggio anche dall'effetto protettivo della gelatina sulla mucosa gastrica, il suo rapporto con il TCP è stato invertito, passando da circa 1 a 9 nell’osso a circa 6 a 1 nello stomaco.
  • Terzo, si è impiegata gelatina di grado 0 Bloom, che non gelifica, evitando così il disturbo causato nei pazienti dispeptici dal rigonfiamento nello stomaco dovuto alla gelificazione. Per inciso, il valore Bloom fornisce un indice pratico del potere gelificante: consiste nel misurare il peso richiesto per comprimere la superfice di un campione di gelatina (Bloom, 1925).

Mentre la determinazione dell'efficacia tampone del TCP è materia di stechiometria, l'effetto barriera della gelatina ha richiesto una valutazione sperimentale. Il saggio è consistito nell'esposizione un foglio di amido di frumento a una soluzione concentrata di HCl. L'azione protettiva della composizione farmaceutica così realizzata è stata misurata come aumento del tempo di perforazione in paragone al controllo (Figura 1).

Figura 1: Azione corrosiva dell'HCl su un foglio di amido di frumento

Controllo

Controllo azione corrossiva hcl

Composizione farmaceutica

Composizione farmaceutica azione corrosiva hcl

 

In base ai dati e ai risultati sperimentali summenzionati, il TCP è stato polverizzato e trattato con gelatina 0 Bloom come polvere solida o sospensione liquida, il rapporto TCP/gelatina essendo dell'ordine di 1 a 6. In questo modo è stata realizzata una preparazione farmaceutica in compresse, da disgregare in bocca e deglutire con la saliva o, se necessario, con un sorso d'acqua. Registrata come integratore alimentare, questa preparazione si è rivelata attiva in uno studio osservazionale condotto su migliaia di pazienti sofferenti di dispepsia semplice o complicata da reflusso gastroesofageo.

I dati su riportati ed i risultati fin qui ottenuti indicano che una composizione farmaceutica comprendente TCP e gelatina possa essere impiegata, con opportuni adattamenti, anche al trattamento medico dell'acidità orale e delle stomatiti aftose. A questo fine, l'acidostato è stato calibrato a un pH di 5,0-5,5, che corrisponde al livello di acidità critico per l'estrazione dei sali minerali dai dente. L'ordine di grandezza del rapporto fra TCP e gelatina è passato da 1/6 a 1/10. È stata inoltre utilizzata una gelatina più gelificante, che presenta spiccate proprietà muco adesive sulla mucosa.

Questa è la storia di un farmaco della medicina che combatte le malattie non sostituendosi all'organismo, ma ripristinando i processi fisiologici deputati alla difesa della salute. È raccolta, depurandola per quanto possibile dei dettagli e dei passaggi eccessivamente tecnici, avendo in mente non tanto la comunità scientifica, quanto piuttosto l'ampia platea della gente comune, più attenta al sottostante messaggio culturale: “Il farmaco moderno. Un patto esemplare tra uomo e natura” (Silvestrini, 2014).

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